睑缘病、内眦体倒置和上睑下垂

BPES综合征包括一个典型的眼睑发育不良，即小皮瓣裂隙（脑膜裂开），下垂眼睑（皮下），以及从下盖向内向上运行的小皮肤褶皱（皮下侧）。在I型BPES中，眼睑异常与卵巢衰竭一起发生：II型BPES仅由眼睑缺陷组成（克里斯波尼等人摘要，2001年）。

• 临床特征
维涅斯（1889年）可能首先描述了这个实体，眼睑发育不良。除了小的唇裂，功能包括史诗（折叠弯曲在麦地亚三角方向，低于内侧的坎图斯），低鼻桥，和眼睑的突触（萨克雷兹等人，1963年：约翰逊，1964年：史密斯，1970年）。该条件应被视为不同于先天性凋亡（178300）。

欧文斯等人（1960年）更新了迪米特里（1921年）首次报告的家庭血统，该家族在6代人中影响了成员。患者有典型的综合征三合会，包括脑积血病、牙病和史诗病。拉维奥塔（1971年），一位医生，是欧文斯等人研究的血统（1960年）中受影响的成员，提供了第一手的描述。史密斯（1970年）描述了受影响的母亲和女儿。

莫莱恩等人（1976年）认为女性不孕症是该基因的益智效应。汤斯和穆埃赫勒（1979年）报告了一个家庭，所有受影响的女性都有卵巢衰竭。他们有一个正常的女性卡约型和正常的乳房发育：和轴状头发很少，但在正常的女性分布。拉帕罗斯科皮显示了一个小子宫和小萎缩卵巢。

Zlotogora等人（1983年）建议有两种形式的BPES：I型，受感染女性不育，II型，由男性和女性遗传。不孕不育被继承为一种自体主导的性限制特征。琼斯和科林（1984年）审查了37个已知案件：在6名育龄女性中，1人患有原发性闭经，患有高血小激素和低雌激素和黄体酮。

奥利和巴拉伊策（1988年）对BPES进行了插图回顾。弗雷泽等人（1988年）和史密斯等人（1989年）描述了来自3个家庭的4名妇女，她们患有卵巢早衰，患有卵巢内膜异位症、脑膜内脏和卵巢肿。两个是姐妹：他们有另一个受影响的妹妹谁没有调查。3个家庭中有2个家庭有多名受影响的成员。史密斯等人（1989年）认为，这些病例，即Zlotogora等人（1983年）分类中的I型病例，代表一种"连续基因综合征"（施密克尔，1986年），它结合了卵巢血栓形成和家族早熟卵巢衰竭。

坦普尔和巴拉伊策（1989年）报告说，一个家庭的叔叔和侄子显然受到影响。携带母亲在成年后没有异常，但她小时候的照片显示，单边最小渗透没有脊柱逆向。Finley等人（1990年）研究了14例这种综合征的零星病例（他们简称BPEI），并发现了明显的母性年龄效应，但没有父年龄效应。

帕尼迪斯等人（1994年）描述了两个姐妹、一个兄弟和他们的父亲的血栓形成。姐姐最初出现"抗卵巢综合征"，后来出现真正的早产期，而妹妹则出现耐药卵巢综合征。

Cunniff等人（1998年）报告说，有22人因血栓形成而被转介接受基因评估。在22人中，有14人患有血栓形成综合症，5人患有家族病，9人零星出现。其他8名儿童患有畸形综合征，而不是血栓形成综合征。所有8人都是弱智或发育迟缓。8人中有2人患有公认的疾病，一个是分支肌瘤综合征（113650），另一个是环染色体4：其余6人患有未识别的畸形综合征，每种都不同于其他症状。

• 细胞遗传学
福岛等人（1990年）报告了一名新生儿与BPES和德诺沃平衡3q23：4p15对等转移。在一对父子与典型的BPES，德迪-斯穆德斯等人（1991年）发现了一个明显平衡的转移，t（3：11）（q21;q23）。由于血小球菌病、牙毒症和微噬菌体是3q2带（阿尔瓦拉多等人，1987年）间歇性缺失的患者的一致特征，BPES基因可能位于3q2。

威廉姆森等人（1981年）描述了一个8岁男孩，他患有明显的血栓、牙周病、悲伤的固定脸部、关节收缩，以及其他几个与德尔（3）（q22.1-q24）相关的异常，暗示施瓦茨-詹佩尔综合征（255800）。Fujita等人（1992年）报告了一名6岁男孩患有46，XY，del（3）（q12q23）和双边性血栓形成，阴唇，内皮瘤，以及许多其他异常，包括关节收缩和固定的面部外观。然而，在这两个患者中，正常的EMG发现和正常的骨骼膜排除了施瓦茨-詹佩尔综合征的诊断。Fujita等人（1992年）认为，这些患者的血小病序列可能代表一种连续的基因综合征。其他相关案件由马索尔夫和雷（1983年）、阿瓦迪等人（1986年）和冈田克也等人（1987年）报告。

Jewett等人（1992年）报告了一名儿童具有BPES的经典特征，发育迟缓，并在3q内间删除单个带：德尔（3）（q21.3-q22.3）。De Almeida等人（1993年）描述了一个明显平衡的转移，t（3;8）（q23;p21.1），在一个患有轻度智力迟钝、脑积血病、牙毒症、电传和史诗性逆向的孩子中。患者患有小头症，有轻微的畸形和轻微异常。

Fryns等人（1993年）提供了BPES基因位于3q2的说法，他描述了一个6岁的弱智男孩，他出生于正常父母，有典型的紊乱迹象和染色体3：del（3）（q22.3-q23）的间歇性缺失。石山和 Goto（1993）描述了一个患有 BPES 的女孩，产后发病的小头症，轻度发育迟缓，和 de novo 删除德尔（3）（q22.2q23）。Jewett 等人（1993 年）描述了 3q22 的间歇性删除。通过审查其他报告的病例，他们得出结论，眼睑发育的部位位于波段 3q22.3 和 3q23 的界面。Wolstenholme等人（1994年）报告了一例零星的BPES病例，该病例与产前诊断的隔膜气喘和3号染色体（del（3）（q21q23）的长臂间歇性缺失有关。石山和 Goto（1994）建议 BPES 与小头症或其他表现的 "CNS 的一般发育不良" 的关联，如小脑萎缩，可能代表一个连续的基因综合征，因为观察到的与间质缺失有关。

Boccone et al.（1994）描述了患有 BPES 的 2 岁男性的第 3 代和第 7 代染色体长臂之间的从头开始、明显平衡的相互易位；断点是 3q23 和 7q32。Warburg等人（1995）描述了3个没有血缘关系的智力迟钝男孩，患有典型的BPES，每个人都有染色体畸变。其中一个被认为有 3p25 缺失，第二个被认为有 3q23 带缺失。然而，第三名患者有 del（7）（q34）。两名染色体3畸变患者的表型相似，但第三名患者除了具有BPES特征外，还具有类似于Smith-Lemli-Opitz综合征（SLO；Smith-Lemli-Opitz Syndrome）的生殖器畸形。270400），映射到7q34-qter。患者有腭嵴和单个上颌近中牙，提示前脑无裂畸形，但大脑 CT 扫描正常。Fryns（1995）描述了一名 BPES 与 Langer 型中体侏儒症相关的患者（249700）。他认为 3q22.3-q23 的亚显微缺失是导致这两种疾病同时发生的原因。Karimi-Nejad et al.（1996）报道了一名具有典型BPES表现的女孩的散发性易位t（X;3）（p22;q21）。

3q23缺失患者的常见临床特征包括BPES、生长和智力迟缓、小头畸形、耳鼻畸形、关节和手指异常。Chandler等人（1997）描述了一名患有BPES、智力低下、面部畸形和弯曲指畸形的3岁女孩。此外，她的喉部先天性较小，并且患有严重的慢性喂养困难。染色体研究发现间质缺失del（3）（q23-q25）。Cai等（1997）报道了一名3.5岁女孩因46,XX,der（7）t（3;7）（q26-qter;q+）不平衡易位导致43q26-qter三体性。孩子有眼睑裂、单眼睑下垂、高额头、小头畸形、智力低下，但没有内眦赘皮。Cai et al.（1997）认为BPES具有遗传异质性，可能是连续基因缺陷的结果。

▼ 测绘
--Small
et al.（1995）研究了2个具有常染色体显性遗传的BPES家族，使用标记物rhodopsin（180380）获得了最大lod分数为3.23，位于3q21-q24；前列腺酸性磷酸酶（171790），位于3q21-q23；和D3S1238。没有观察到遗传异质性的证据。在一个大型法国谱系中，Amati等人（1995）也将BPES基因定位到3q23。Harrar等人（1995）通过两个大科的连锁研究证实了BPES归属于3q21-q24（D3S1237的lod评分为3.2）。

Amati等（1996）表明，与卵巢早衰相关的BPES（Zlotogora等（1983）的I型）映射到3q22-q23，与无POF的BPES（II型）位于同一染色体区域。

Lawson等人（1995）将与BPES相关的易位断点映射到D3S1316-D3S1615区间。随后显示该区域中的标记以不同的顺序排列，BPES 基因座映射到 1-cMD D3S1576 和 D3S1316 间隔。Toomes 和 Dixon（1998）构建了一个物理图谱，由 60 个 YAC 克隆和 1 个细菌人工染色体组成，横跨该区域。YAC 末端分离导致了新型 STS 的创建，用于将 BPES 关键区域的大小减小到 280 kb 间隔，并在 2 个非嵌合 YAC 中克隆。

Praphanphoj 等人（2000）发现了另一例与涉及 3q23 的从头相互易位相关的 BPES。通过使用各种探针进行荧光原位杂交分析，他们发现患者的断点与 De Baere 等人（1999）研究的患者的断点很接近，在 10.5 kb 的间隔内。

▼ 遗传

Dimitry（1921）描述的BPES在原生家族中的传递模式符合常染色体显性遗传（Owens et al., 1960）。Crisponi等人（2001）发现BPES I型和II型为常染色体显性性状。

Nallathambi et al.（2007）和Kaur et al.（2011）分别描述了一个具有常染色体隐性遗传BPES I型和II型的印度家族。

▼ 分子遗传学

Crisponi等人（2001）通过定位克隆，在I型和II型BPES（605597.0001和605597.0002）受影响的个体中鉴定了FOXL2基因，并鉴定了导致蛋白质截短的突变。与这些组织的参与一致，FOXL2被发现在发育中的小鼠眼睑的间充质和成年卵泡中选择性表达；在成年人中，它主要出现在卵巢中。

Beysen等人（2005）在2名散发性BPES患者和2个家族中，在FOXL2基因上游230 kb处发现了4个重叠的基因外微缺失。缺失重叠的最短区域包含几个保守的非基因序列，其中包含假定的转录因子结合位点并代表潜在的长程顺式调控元件。2个家庭中受影响的女性均为BPES II型；无法评估散发患者的 BPES 类型。在另一个患有 BPES 的家族中，Beysen 等人（2005）在 FOXL2 基因下游发现了一个大约 188 kb 的微缺失。两个受影响的同父异母姐妹的父亲没有受到影响，这表明生发嵌合体；使用位于缺失处的3个SNP进行定量分析表明，约10%的父本生殖细胞和5%的体细胞外周血淋巴细胞携带该突变。

Vincent等人（2005）报道了一名患有散发性BPES和双侧1型Duane综合征的18个月大女孩（见126800），他们在该女孩的FOXL2基因中发现了10个丙氨酸残基的杂合重复（605597.0002）。

在3名受影响的男性和1名受影响的女性的同源印度家庭与BPES类型I，Nallathambi等人（2007年）发现同源重复在FOXL2基因（605597.0018），导致聚氨氨酸从14个扩展到19个残留物（阿拉19）。几个未受影响的亲属是异质的突变，表明自体隐性遗传在这个家庭。受影响的30岁妇女患有闭经和生育能力受损，与卵巢功能障碍一致。Nallathambi等人（2007年）指出，ala19是FOXL2基因中描述的最短的聚氨酯扩张（+5），并可能赋予残留酶活性。

在由6例BPESI型或II型偶发病例组成的印度群体中，Kaur等人（2011年）发现了FOXL2基因中的6个异质突变，其中3个是新颖的（见E69K：605597.0020）在BPES II型和E69K突变（家族BPES6）家族中，有些患者是异质的，有些是同源的：患者的同源性突变有更严重的表型。在另一个家庭中，一名受影响的女性也患有多囊卵巢疾病。Kaur等人（2011年）指出，叉头域下游区域的突变是印度患者BPES的主要原因。

• 动物模型
Shi等人（2014年）使用小猪病（PB）插入突变体，创建了一系列小鼠，Foxl2表达略有减少，但显著减少。同源PB/PB小鼠在出生后约2周开始减肥，大多数在出生后的第一个月内死亡。在3周大时，他们表现出明显的多生长的脑切口与乳腺结膜，一些显示苍白异常和近眼脱发。幸存的雌性PB/PB小鼠是亚不孕症，卵巢和子宫比正常小。Shi等人（2014年）得出结论，PB/PB小鼠对I型BPES患者的颅面和卵巢状况进行了回顾。作者将PB插入站点对应到Foxl2转录启动站点上游约160kb和元素ECF1上游约10kb的区域，该区域在山羊、老鼠和人类之间表现出高度的保护。ECF1在记者基因测定中起到增强作用，并在染色体构象捕获检测中直接与Foxl2促进者相互作用。Shi等人（2014年）指出，已报告BPES患者在FOXL2上游有平衡的转移和染色体断点130、160或171千比布。作者假设这些迁移可能会隔离转录调节元素，包括人类 ECF1 正交，导致 FOXL2 监管不当。

• 历史
所谓的"BPES3"，在印度家庭中被绘制为7便士，已被证明是赛瑟尔-乔森综合征（SCS）表型谱的一部分：101400）和由 TWIST1 基因（601622）在 7p21 突变的结果。这一发现支持了BPES在3q22（多尔福斯等人，2001年）的同质性。