主动脉瓣疾病
双膜主动脉瓣（BAV）描述了一个主动脉瓣，有2个而不是3个传单（Cripe等人，2004年）。在1%到2%的人口中，存在双丘皮主动脉瓣。双丘皮主动脉瓣经常是主动脉瓣狭窄或不足的前身。在极端情况下，血液流动可能受到如此限制，以至于左心室无法生长，导致左心部通病（241550）（Garg等人，2005年）。在双丘皮主动脉瓣中经常观察到的瓣钙化是骨细胞特异性基因表达不适当激活的结果。信号和转录调节器NOCH1的突变导致非合成自体占主导人类血统的发育主动脉瓣异常和严重瓣钙化。
主动脉瓣病的遗传异质性
另见OVD2（614823），由15q22染色体上的SMAD6基因（602931）突变和11q24染色体上的ROBO4基因（607528）突变引起的OVD3（618496）。有证据表明存在额外的遗传异质性（见图谱）。
• 临床特征
在30年的时间里，罗伯茨和罗伯茨（1991年）在验尸时对186名主动脉解剖患者进行了研究。14名（7.5%）患者显示双丘皮主动脉瓣，2名（1.1%）患者显示单库皮瓣。在16名主动脉解剖和先天性畸形瓣膜患者中，死亡年龄在17至82岁之间（平均年龄为52岁）和13岁（81%）。主动脉解剖的入口撕裂位于所有16名畸形瓣膜患者的上升主动脉内，但只有68%的患者患有三叉主动脉瓣（在186名患者中有170名患者中发现）。主动脉瓣在16名先天畸形瓣膜患者中，有6名是僵缓和体。在16名主动脉瓣畸形患者中，有2名患者存在主动脉缺血，而没有三叶草主动脉瓣的患者存在主动脉粥直门。来自10名患者的主动脉组织部分显示，9名患者的媒体弹性纤维严重退化。
McKusick（1972年）指出先天性双丘皮主动脉瓣和埃尔德海姆囊性介质坏死的关联。通过用于诊断双丘皮主动脉瓣和主动脉瘤的超声心动图，Pachulski等人（1991年）得出结论，与年龄和性别匹配的对照对象相比，功能正常或最小性性双丘皮主动脉瓣的患者存在主动脉扩张。这些结果得到了Hahn等人（1992年）的证实，他们还使用超声心动图来证明主动脉根增大患者高患病率，无论胆囊主动脉瓣如何变化或年龄改变。这项工作的结论是，双丘皮主动脉瓣和主动脉根扩散反映了一个共同的发展缺陷。
伯克斯等人（1998年）描述了2名年轻男子，他们患上了危及生命的动脉瘤或大动脉解剖。一个有正常运作的双丘皮主动脉瓣，另一个是主动脉瓣更换10年后。主动脉介质的病理学与马凡综合征非常相似。伯克斯等人（1998年）建议定期对上升主动脉进行超声心动监测，并考虑对严重扩散的患者进行β-肾上腺阻塞。伯克斯等人报告的第一个病人（1998年）是一名18，9岁时曾修复主动脉粗糙。手术成功修复。第二名患者是一名36岁男子，他25岁时因有症状的先天性主动脉狭窄而接受了主动脉瓣置换手术。阀门严重变形、钙化和双丘平。中升主动脉直径为5.9厘米，经过手术替换。
格利克和罗伯茨（1994年）只能找到4个家庭的报告，其中超过1名成员有先天性双丘皮主动脉瓣。另一方面，他们在27年期间遇到了6个这样的家庭，其中17名是受影响的成员。在3个家庭中，有1名父母和至少1名儿童受到影响，3个家庭中有2个或2个以上的小孩受到影响。在17名家庭成员中的11名，主动脉瓣的先天性双库皮性质在主动脉瓣置换时得到确认。在第十二位患者中，主动脉瓣被更换，但格里克和罗伯茨（1994年）不知道瓣膜介入的性质。在其他5名患者中，双丘皮主动脉瓣通过呼声心动图在2中表现出来，在3个患者中通过主动脉X光检查强烈地提出。在先前报告的4个家庭中，9名成员，全部为男性，受到影响：在他们的小组中，格利克和罗伯茨（1994年）在17名受影响者中发现了9名男性。
左心室外流阻塞（LVOTO）的光谱包括左心或左心室（241550）、主动脉瓣狭窄和双丘皮主动脉瓣、低塑性主动脉拱门和主动脉粗化（120000）。韦塞尔斯等人（2005年）描述了4个家庭，假定自体占主导地位的LVOTO继承。在这些家族中，LVOTO显示出广泛的临床谱系，有些成员有严重的异常，如左心塑性低下，而另一些成员只有轻微的异常，如轻度主动脉瓣狭窄。韦塞尔斯等人（2005年）的结论是，他们的发现支持了LVOTO谱系的所有异常都与发育相关，有时可能是由单一基因缺陷引起的这一观点。
McBride等人（2005年）对124个家庭的LVOTO进行了正式的遗传分析，这些家庭通过主动脉瓣狭窄、主动脉粗化或左心塑性低下的指数案例确定。LVOTO畸形在30个亲属中发现，另外2个亲属有严重的先天性心脏缺陷，在413个亲属中共产生32个（7.7%）。该组一级亲属的相对风险为36.9，可追溯性为0.71至0.90。麦克布赖德等人（2005年）得出结论，他们的数据支持了一种复杂但最有可能是寡头继承的模式。
Garg等人（2005年）指出，双丘平性甚至单库皮主动脉瓣通常表现为脊，其中瓣膜传单在子宫内没有分离。
有 NOTCH1 突变的患者
Garg等人（2005年）描述了2个家族的自体主导先天性心脏病与双丘皮主动脉瓣和钙化。第一个家庭是欧裔美国人后裔，跨越5代人，有11个受影响的人。九名成员患有主动脉瓣疾病。在8中，异常主动脉瓣是唯一的心脏畸形：6有双丘皮主动脉瓣，7个发展钙主动脉狭窄，包括3个病例在设置一个3传单阀。一名家庭成员的子宫瓣膜异常，导致心肌狭窄和心室隔膜缺陷。在另外2名受影响的成员中检测到具有双丘疹肺瓣膜的分离心室隔膜缺陷或法洛特的四体。第二个家庭是一个较小的西班牙裔家庭，在两代人中，有3名成员患有主动脉瓣疾病。所有3名受影响的成员都有双丘皮主动脉瓣。前列腺还具有腹腔瓣膜、左心室下部和双出口右心室：他的西布和母亲有主动脉瓣钙化和狭窄。
Loscalzo等（2007）对13个患有二尖瓣主动脉瓣和胸主动脉瘤（AAT；AAT；AAT）的家庭进行了前瞻性研究。见607086）。所有 13 个家庭都有多个受影响的成员，通常超过 1 代，与常染色体显性遗传模式一致。35%（39/110）的家庭成员患有 BAV/AAT 或仅患有 AAT。两个家庭有非明显的专性携带者，3个家庭有额外的左流出道异常，包括2个家庭的主动脉缩窄和1个家庭的左心发育不全综合征，表明外显率降低和表达性可变。Loscalzo et al.（2007）认为BAV和AAT是单基因缺陷的独立表现。
Mohamed et al.（2006）报道了2名无关的德国患者患有BAV和AAT。第一位患者是一名 49 岁男性，左、右、右冠状主动脉瓣尖融合，并有直径 47 毫米的升主动脉瘤。此外，主动脉瓣钙化，I级狭窄、关闭不全。第二名患者是一名 55 岁男性，左右牙尖融合，并有直径 53 毫米的升主动脉瘤。他还出现瓣膜和主动脉环钙化，表现出 I 级狭窄和关闭不全。
▼ 遗传
Emanuel et al.（1978）调查了41名经手术证明患有孤立性二尖瓣主动脉瓣的患者的家庭。家族发生的最低频率为 17.1%，如果包括可疑病例则为 34.1%。
Clementi等（1996）报道了一个家庭，其中2代有4名成员（2名兄弟、1名姐妹和她的儿子）患有二尖瓣主动脉瓣。
Garg等（2005）报道的患者中AOVD1的遗传模式与常染色体显性遗传一致。
▼ 群体遗传学
Roberts（1970）在1440例尸检中发现孤立二叶式主动脉瓣的出现率为0.9%。随着风湿热的减少，先天性二叶瓣是孤立性主动脉瓣狭窄最常见的基础，是50%以上病例的基础（Roberts，1970）。一些家系符合常染色体显性遗传，但外显率降低，特别是在女性中。二叶式主动脉瓣和钙化性主动脉瓣狭窄均以男性为主。后一个实体的男性优势因男性动脉粥样硬化倾向的二尖瓣叠加而被夸大。
▼ 发病机制
Balistreri et al.（2018）在 70 例二叶式主动脉瓣（BAV）和 70 例三叶式主动脉瓣（TAV）患者中，伴或不伴升主动脉瘤，研究了循环 NOTCH1 水平和内皮细胞数量祖细胞（EPC）。在 BAV 和 TAV 患者中，与健康主动脉组织相比，NOTCH 通路在动脉瘤主动脉组织中的激活程度更高。然而，无论是否存在动脉瘤疾病，BAV 患者的组织和循环 NOTCH 通路成分水平显着低于 TAV 患者，血液 EPC 也更少。作者认为 NOTCH1 和 EPC 的失调可能与 BAV 和相关血管并发症的发生有关。
▼ 测绘
在一个5代有11例先天性心脏病的欧裔美国人后裔家庭中，Garg et al.（2005）发现该疾病与D9S1826和D9S1826之间染色体9q34-q35上的单个位点存在关联。 D9季度。
异质性
Martin等人（2007）对来自38个家系的353名患有二叶式主动脉瓣和/或相关心血管畸形的个体进行了全基因组筛查，并在D18S61染色体18q22上获得了最大多点lod评分3.8。1-lod 单位支持区间位于标记 D18S68 和 D18S1161 之间。
Thanassoulis等人（2013）通过CT扫描检测了6,942名参与者的主动脉瓣钙化和3,795名参与者的二尖瓣环钙化的全基因组关联研究（GWAS）。LPA基因25内含子1个SNP（rs10455872-G；152200.0008）染色体6上主动脉瓣钙化的存在达到全基因组显着性（OR每个等位基因，2.05；p = 9.0 x 10（-10）），这一发现在其他欧洲白人、非裔美国人和西班牙裔美国人队列中得到了重复。根据 LPA 基因型预测，基因决定的 Lp（a）水平也与主动脉瓣钙化相关，支持 Lp（a）的因果作用。在前瞻性分析中，LPA 基因型与主动脉瓣狭窄相关（每个等位基因的风险比，1.68；95% CI, 1.32 to 2.15）和主动脉瓣置换术（风险比，1.54；在瑞典大型队列中，95% CI，1.05 至 2.27；与主动脉瓣狭窄的关联也在一个独立的丹麦队列中得到了验证。rs10455872 的组合 p 值为 2.8 x 10（-11）。
▼ 分子遗传学
--Garg
et al.（2005）在2个患有二尖瓣主动脉瓣钙化的先天性心脏病家系中发现了NOTCH1杂合突变。有一个家族出现无义突变（R1108X；190198.0001），另一个家族有单碱基对缺失（190198.0002）。Garg等人（2005）提出，这些家族提供了对人类常见发育畸形（二叶式主动脉瓣）的病因的见解，并揭示了NOTCH1突变介导的潜在机制，该突变可能导致异常心血管钙化事件背后的内皮功能障碍和炎症。
Mohamed 等人（2006）在 48 名德国散发性 BAV 患者队列中对 NOTCH1 基因进行了测序，并鉴定了 2 名患有 BAV 和 AAT 的男性，他们是错义突变杂合子，T596M（190198.0011）和 P1797H（190198.0012），而在公共变体数据库中发现。
在48名BAV/AAT患者中，McKellar等人（2007年）对以前与家族和零星BAV有牵连的NOT1外显子进行了有呼吸道的分析，观察到NOT1诊断变种在BAV/AAT患者中所所占比例过高，而没有AAT的BAV患者为22人，TAV和AAT患者为28人，TAV患者为94人，无AAT患者为94人。
麦克布赖德等人（2008年）分析了91名与先天性主动脉瓣狭窄无关的欧美患者的诺奇1基因，双丘皮主动脉瓣，主动脉粗化（COA：见120000），和/或左心功能障碍综合症（HLHS：见241550），并在6个先证者中识别异质性错位变异。这2个已识别的变种被证明能够减少配体引起的NOTCH1信号，并且在200多个个种族匹配的脉搏中完全不存在或明显严重不足。其中4个突然突发有主动脉瓣狭窄和/或双库皮主动脉瓣，其中1个患者与COA相关，2个突发有HLHS。在多数情况下，NOTCH1变种也存在于未旅行的父母中：McBride等人（2008年）认为，这些变异表示易感性等位基因本身就扰乱了心脏发育。
排除研究
Loscalzo等人（2007年）在13个有双丘皮主动脉瓣和胸主动脉瘤家族的亲子章中，对TGFBR1（190181）和TGFBR2（190182）基因进行了共振，但未发现这两个基因的残疾。
• 历史上
三库皮动脉瓣的卓越工程，不是四肢或双节气门，得到了达芬奇的认可（麦克库西克，1958年）。
胆管主动脉瓣的男性优势是令人感兴趣的事实，这种异常经常出现在 XOtna 综合中，它可能是最常见的心脏缺陷：Miller 等人（1983 年）发现，在连续 35 名特纳综合中征候患者中，有12人（34%）患有分离性非性双丘皮主动脉瓣，如回声心电图所示。收缩弹出按钮的存在与双丘皮主动脉瓣的回声心电图证据密切相关。
