原发性胆汁性肝硬化

原发性胆汁肝硬化（PBC）是一种慢性、渐进性胆汁静止性肝病，通常影响中年妇女，最终导致肝衰竭（由卡普兰摘要，1996年）。

原发性胆汁肝硬化的遗传异质性

原发性胆汁肝硬化-1（PBC1）与IL12A位点（161560）的SNPs在3p12-q13.2染色体上显著相关。

在6p21.3染色体（PBC2：3）的HLA-DQB1位点（604305）也显示了PBC与SNPs的重要关联：613007），在IL12RB2点（601642）染色体 1p31.2（PBC3：613008），在 IRF5（607218） - TNPO3（610032）染色体 7q32（PBC4）上：614220），和在ZPBP2位点（608499）染色体 17q12-q21（PBC5：614221）。

另见雷诺兹综合征（613471），其中原发性胆汁肝硬化是一个特点。

• 临床特征
乔普和泽特根（1980年）研究了原发性胆汁肝硬化的家庭发病率。在PBC及其亲属的研究中，Miller等人（1983年）使用一种方法，根据这一发现，在体外添加康卡纳瓦林A来戳草线粒体刺激淋巴细胞激活抑制细胞，进而抑制免疫球蛋白的合成。在16名PBC患者中，有13例和23名健康亲属中6例观察到IgG抑制严重受损：所有6个亲戚都是女性。在不相关的家庭接触、其他形式的肝硬化患者或健康对照中未发现异常抑制。他们指出，这一发现不是PBC的结果，而是易患这种疾病的遗传标志。

平田等人（1988年）描述了2名与CREST综合征（181750年）和原发性胆汁肝硬化相结合的不相关患者。

Tsuji等人（1992年）对2个家庭中18名原发性胆汁肝硬化患者的18名健康一级亲属进行了研究。在这两个家庭中，有2个人患有PBC：一个家庭中有2个姐妹，另一个家庭有一个兄弟姐妹。

卡普兰（1996年）回顾了原发性胆汁肝硬化的所有方面，包括遗传学。

• 发病机制
科佩尔等人（1988年）发现了一个人类cDNA克隆，编码了70kD自抗原（DLAT）的完整氨基酸序列：608770）发现在PBC患者的血清高频。

通过ELISA，Szostecki 等人（1990 年）发现，在 184 名原发性胆汁肝硬化患者中，有 50 人具有 SP100（604585）的自身抗体。他们没有在其他肝病患者中检测到这种自身抗体，只在多肌炎和混合结缔组织疾病患者中很少发现这种抗体。

Tsuji等人（1992年）报告说，研究结果表明，康卡纳瓦林A-诱导淋巴细胞（主要是抑制T细胞）的损伤是PBC发展的原因之一。

拉明B受体的氨基终点站（LBR;600024）已被原发性胆汁肝硬化患者（库瓦林等人，1990年，叶和沃尔曼，1994年）的自身抗体识别。

Graham等人（2000年）发现，与正常对照组、酒精性肝病患者或丙型肝炎患者相比，PRAMP1基因（600266）促进区域微卫星区域特定等位基因的患病率显著增加。

• 映射
在一项涉及536名原发性胆汁肝硬化（PBC）患者和1，536例对照组的两阶段全基因组关联研究中，赫希菲尔德等人（2009年）在IL12A细胞（161560）的IL12A细胞（161560）上发现了PBC和2个SNP之间显著和可重复的关联，该病源位于3p12-q13.2染色体上。 rs6441286（组合 p = 2.42 x 10（-14）; 赔率比， 1.54）和rs574808（组合 p = 1.88 x 10（-13）; 赔率比， 1.54）精细映射分析表明，IL12A 3 主侧翼的 5 个等位体单体型与 PBC 显著相关（组合 p = 1.15 x 10（-34））。赫希菲尔德等人（2009年）还发现与6p21.3染色体（PBC2）上的PBC有显著关联：613007）和染色体1p31.2（PBC3：613008）此外，在STAT4（600558）和CTLA4（123890）染色体2q32-q33以及其他10个位点上，有一个适度的基因组关联（组合p小于5.0×10（-5））与SNPs患病的风险。

为了复制赫希菲尔德等人（2009年）的调查结果，并评估已确定的病因与PBC易感性的相关性，赫希菲尔德等人（2010年）对PBC和3，198个控制（全部为欧洲血统）的另外一组孤立群体进行了测试，这些协会在24个地点拥有36个SNP。这些复制结果和先前的全基因组关联数据相结合，产生了来自1，351例PBC病例和4，700例对照的遗传数据集。染色体7q32（PBC4;614220）靠近 IRF5（607218）-TNPO3（610032）基因通过此分析确认（rs10488631，复制数据集 p = 1.13 x 10（-8）， OR = 1.58; 组合数据集 p = 8.66 x 10（-13）， OR = 1.57）.在此点的精细映射显示，最强信号来自rs12539741和rs2070197等位基因。这些变种仅对应到 IRF5 编码区域的 3 prime，彼此之间处于紧密联系不平衡状态，它们与 PBC 的关联分别达到 1.65 x 10（-10）（赔率比 = 1.63）和 3.74 x 10（赔率比 = 1.62）的精细映射 p 值。赫希菲尔德等人（2010年）还确定与PBC在17q12-q21染色体（PBC5）的区域有联系：614221）代表rs11557467在 ZPBP2 基因（608499）（组合 p = 3.5 x 10（-13）， OR = 0.72）.最后，赫希菲尔德等人（2010年）在MMEL1基因中识别出rs3890745，总p值为2.28 x 10（-9）（奇数比 =1.32），为PBC易感性点。Hirschfield等人（2010年）得出结论，由于这些病菌与其他自身免疫性疾病有关，这些发现证实了这些疾病之间的遗传重叠。

刘等人（2010年）对意大利人群中原发性胆汁肝硬化风险等位基因进行了全基因组关联研究。意大利队列的结果复制了IL12A和IL12RB（PBC1和PBC3）协会，以及使用加拿大数据集进行综合元分析，确定 SPIB（606802）的相关点（p = 7.9 x 10（-11），赔率比 = 1.46），IRF5-TNPO3（PBC4）（p = 1 2.8 x 10（-10），赔率比 = 1.63），和 17q12-q21（PBC5）（p = 1.69 x 10（-9），赔率比 = 1.38）.

刘等人（2012年）的研究使用密集的基因型跨越自身免疫性疾病相关的病原体，使原发性胆汁肝硬化易感性病原体数量增加到25个。