白塞氏综合症 贝切特综合征

古拉马利等人（1976年）在一个家庭的4代人中观察到口腔、生殖器和眼睛的复发性炎症病变综合征。已建议病毒和自身免疫学。在家庭报告，两个兄弟患有一种不寻常的性性腺炎，他们的母亲，谁也有贝切特综合征，有严重的脱发区域，雷诺现象，风湿性关节炎。因此，这可能是与其他自身免疫性疾病一起识别的家庭聚合。张伯伦（1978年）发现，患有一级病变的病人的亲属偶尔会患上口腔疾病，而生殖器溃疡则不太常见，但不会患有尿毒症和其他严重疾病。配偶没有表现出异常。

Mizuki等人（1997年）指出，Behcet病的特点是4种主要症状：口腔溃疡、皮肤病变、眼部症状和生殖器溃疡，偶尔还有全身组织和器官的炎症，包括胃肠道、中枢神经系统、血管系统、肺部和肾脏。

Zamir等人（2003年）报告说，除了口腔和生殖器溃疡外，在贝塞特病患者中也可发现结膜溃疡。这种罕见的临床症状，当伴有尿炎或或生殖性溃疡时，可能建议诊断贝氏病。

吉田等人（2004年）比较了20年来（1980年代和90年代）对日本贝氏病患者的临床发现，以确定是否出现了向较不严重疾病的出现转变。1980年代和1990年代，青光眼和白内障的发病年龄、炎症类型、继发性青光眼的发病率和手术史没有差别。在20世纪90年代就诊的患者中，每年的眼部发作次数和使用环孢素或环磷酰胺治疗的患者比例显著下降。视力良好的眼睛百分比（20/30或更高）增加，视力差的眼睛百分比（比20/200差）在第一次和最后一次检查中都显著下降。1990年代，双边疾病减少，生殖器溃疡减少的趋势。

• 生化特征
血清促进细胞因子调节瘦素（164160）水平，瘦素本身直接诱导一氧化氮产生自皮细胞及其特定受体。Evereklioglu等人（2002年）通过酶相关免疫吸附剂检测，测量了35名贝氏菌综合征患者的血清瘦素浓度变化与年龄和性别匹配的健康志愿者相比的变化。他们还调查了疾病活动或贝氏菌综合征的持续时间是否与瘦素浓度有关。贝氏综合症患者的平均血清瘦素浓度明显高于健康对照志愿者。与处于非活动期的患者相比，活性贝氏菌综合征患者的瘦素浓度显著提高。此外，病期较长的患者也明显高于病期较短的患者。Evereklioglu等人（2002年）得出结论，瘦素可能在调节内皮功能方面发挥作用，并可能参与血管内皮修复机制、加重期间以及慢性疾病。

自身免疫反应视网膜抗原被认为是贝塞特病的尿毒症的一个原因。Okunuki等人（2007年）使用蛋白术比较了来自BD尿炎患者或健康捐赠者的视网膜自体蚂蚁。6个蛋白质点显示与BD患者的血清反应高被检测为候选视网膜自身对抗剂，其中3个通过质谱仪识别。其中两种先前被确定为BD抗原，即S-抗原（181031）和α-enolase（172430），另一种是结合铀蛋白（SELENBP1：604188））由于抗SELENBP1抗体阳性患者比抗体阴性患者组表现出更频繁的眼部炎症，Okunuki等人（2007年）得出结论，针对这种视网膜抗原的自身免疫可能有助于BD患者的尿道炎的发病机制。

• 继承
《福布斯》和罗布森（1960年）、福勒等人（1968年）、梅森和巴恩斯（1969年）等人都注意到了积极的家族史。贝赫特病在土耳其和日本最为常见。HLA-B5（见142830）被发现在病例中占主导地位。邓达尔等人（1985年）报告了7个家庭的多发病例。在1个家庭中，包括双胞胎在内的3个sibs受到影响。父亲和儿子在另一起中受到影响。他们在3个被测试的家庭中发现了HLA-B5。

伯德·斯图尔特（1986年）分析了15个来自英国的家庭和9个来自土耳其的家庭，发现27名遇难者。没有受影响的父母。作者的结论是，这些数据与简单的门德式继承模式不相容，与自体隐性继承特别不相容。没有发现明确的HLA关联。

Kone-Paut等人（1999年）进行了一项回顾性研究，以分析从572名贝氏病患者那里收集的数据，这些患者的诊断标准由BD国际研究小组确定。对每位患者的年龄进行评估，即患者符合研究组标准的年龄。根据45个家庭提供的信息计算了儿科组的复发风险。在505名可确定达到标准年龄的患者中，有106名在16岁之前表现出明确的BD，并被认为是患有BD的儿科患者：其他399人被列为非儿科患者。在106名儿科患者（12.3%）中，只有9名非儿科患者（2.2%）有亲属受BD影响。这一差异显著（p 小于0.0001）。此外，家庭病例的平均达标年龄（17.95岁）大大低于零星病例（27.28岁）。符合国际研究小组标准的西布和父母的复发风险为10%。

莫利纳里等人（2003年）根据BD国际研究小组制定的标准，对67个患有小儿贝氏病的核家庭和37个患有非足科贝氏病的核家庭进行了隔离分析。他们发现，在患有小儿贝氏病（估计门德利亚隔离比 = 0.248）的家庭中，数据与自体隐性遗传一致，但在非足科家庭中则不一致（估计隔离比率 = 0.08）。莫利纳里等人（2003年）指出，这是贝赫塞特病遗传异质性的第一个证据。

• 分子遗传学
贝氏病与HLA-B51（见142830）分子有关，该分子相对频繁，在许多不同的种族群体中，包括来自日本和中东的亚洲和欧亚人口（Ohno等人，1982年）中，这一分子的发生率在45%至60%之间。然而，目前还不确定HLA-B51本身或紧密相连的基因是否对贝希特病的易感性负有责任。Mizuki等人（1997年）提出证据表明，贝赫塞特病的主要关联可能与HLA-B无关，而与位于HLA-B基因约40千比比的MICA基因（600169）中的多态性有关。他们在MICA基因的跨膜区域发现了三胞胎重复（GCT/AGC）微卫星多态性。在对77名日本贝赫塞特病患者的调查中，他们发现，由6次GCT/AGC重复组成的MICA的微型卫星等位基因在患者群体中的频率（Pc = 0.00055）明显高于对照人群。此外，所有B51阳性患者和另外13名B51阴性患者均存在（GCT/AGC）6等位基因。这些结果表明，贝塞特病与MICA（而非HLA-B）有主要联系的可能性。

Mizuki等人（2000年）利用对3种不同人群的微卫星分析，研究了贝赫特病致病基因的定位：日本、希腊和意大利。在患者与对照组的基因分化中，作者发现只有HLA-B51在所有3种人群中与BD有显著关联。这些结果表明，BD的致病基因是HLA-B51本身，而不是位于HLA-B附近的其他基因。

Remmers等人（2010年）对1，215名贝赫塞特病（病例）患者和1，278名来自土耳其的健康控制者进行了一项全基因组关联研究，共研究了311，459名SNP。雷默斯等人（2010年）确认了已知的贝塞特病与HLA-B*51的联系，并确定了MHCI类区域内的第二个孤立关联。作者还查明了与IL10（124092）（rs1518111，p =1.88 x 10（-8）的联系。使用来自土耳其、中东、欧洲和亚洲的另外 5 组的元分析，雷默斯等人（2010年）在IL10（rs15181）上确认了关联，共包括2，430个案件和2，660个控制11，p = 3.54 x 10（-18）， 赔率比 = 1.45， 95% 置信区间 1.34-1.58） 和 IL23R（607562） -IL12RB2（601642）蝗虫（rs924080，p = 6.69 x 10（-9）， 赔率比 = 1.28， 95% 置信区间 1.18-1.39）.）与疾病相关的IL10变种（rs1518111 A等位基因）与mRNA表达减少和蛋白质产量低有关。

Mizuki等人（2010年）在日本一组人中进行了一项全基因组关联研究，其中包括612名贝塞特病患者和740名未受影响的个体（对照组）。他们在染色体1p31.3（IL23R-IL12RB2，rs12119179，p = 2.7 x 10（-8））和1q32.1（IL10，rs1554286，p =8.0 x 10（-8）上发现了2个暗示关联。 对这2个位点的元分析与来自其他土耳其和韩国组群的结果表明，基因组范围显著关联（IL23R-IL12RB2中的rs1495965，p = 1.9 x 10（-11），赔率比 = 1.35;rs1800871在 IL10， p = 1.0 x 10（-14）， 赔率比 = 1.45）.

Kirino等人（2013年）对1，209名患有贝赫塞特病的土耳其人进行了779，465个基因型的SNPs的基因组关联研究，并在CCR1（601159）、STAT4（600558）和KLRC4（602893）进行了1，278个对照组和识别关联。此外，2 个 SNP 在 ERAP1（606832），编码 asp575 到 asn（rs10050860）和 arg725 到 gln（rs17482078）改变， 隐性地赋予疾病风险。这些发现在1，468个孤立的土耳其和/或1，352个日本样本中复制（综合元分析p小于2 x 10（-9））。基里诺等人（2013年）也发现了HLA-B*51和ERAP1（p = 9 x 10（-4）之间相互作用的证据。在仅限于 HLA-B*51 阳性个体的分析中， ERAP1 rs17482078TT 基因型的赔率比率为 3.78（95% CI = 1.94-7.35），而在 HLA 中 -B*51 负个人rs17482078TT 基因型赔率比率为 1.48（95% CI = 0.78-2.80）。

Hughes 等人（2013）在扩展的 HLA 蝗虫中对 8，572 个变异进行了基因型分析，并在来自 2 个祖先组的 2 个孤立的 Behcet 疾病群落中对 24，834 个变体进行了鉴定和荟解。基因型 SNP 用于推断 HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DQA1、HLA-DQB1 和 HLA-DRB1 等经典 HLA 等位基因。数据表明，在贝塞特病中强大的HLA-B*51关联是由位于HLA-B和MICA基因之间的变异（rs116799036）解释的：OR = 3.88， p = 9.42 x 10（-50）） 。在PSORS1C1（rs12525170） 内还有三个孤立的遗传关联：OR = 3.01， p = 3.01 x 10（-26），HLA-F-AS1 上游（rs114854070;OR = 1.95，p = 7.84 x 10（-14）），以及 HLA-Cw*1602（OR = 5.38， p = 6.07 x 10（-18）），也被识别和复制。

Takeuchi 等人（2017）分析了 1，900 例土耳其贝切特病病例和 1，779 例带有 SNP 微阵列的基因型对照。最重要的关联 SNP 是rs1050502，HLA-B*51的标签 SNP（参见142830）。在土耳其的发现集，作者确定了3个新的风险洛西，IL1A（147760）-IL1B（147720），IRF8（601565）和CEBPB（189965） -PTPN1（176885），具有全基因组意义（p 小于 5 x 10（-8） 通过直接基因型， 和ADO（611392） -EGR2（129010） 通过引责。Takeuchi 等人（2017）通过基因化 969 个伊朗病例和 826 个控制， 复制了 ADO-EGR2、IRF8 和 CEBPB-PTPN1 洛奇。608例日本病例和737例对照组的计算数据进一步复制了ADO-EGR2和IRF8，元分析还确定了RIPK2（603455）和LACC1（613409）。rs4402765的疾病相关等位基因是 IL1A-IL1B 的铅标记，它与 IL1-α 的减少和 IL1-β 产量的增加有关。2 个祖先特异性 FUT2（182100）SNP 的 ABO 非凝宗基因型表现出强烈的疾病关联（p = 5.89 x 10（-15）。Takeuchi等人（2017年）得出结论，他们的发现扩展了与克罗恩病和麻风病共享的易感基因列表，以及与之有关的粘膜因子以及贝赫塞特病易感性中微生物暴露的先天免疫反应。