AXL 受体酪氨酸激酶

努力确定慢性骨髓性白血病（CML）进展中涉及的基因：608232）到急性期白血病，刘等人（1988年）在2名患有此病的患者的DNAs中发现了一个转化基因。O'Bryan等人（1991年）通过分子克隆和这种基因的特征发现，他们称之为AXL（从希腊语单词"anexelekto"，或不受控制），它是一种受体酪氨酸激酶与酪氨酸激酶之间的结构新颖。他们表明AXL蛋白能够转化NIH 3T3细胞。此外，其转化能力是因 AXL mRNA 的过度表达而不是结构突变造成的。

Janssen等人（1991年）孤立地发现，使用NIH 3T3细胞从慢性骨髓增殖性疾病患者身上转录DNA的肿瘤原性检测转化活性。他们报告了相应的翁科金的cDNA克隆，他们指定UFO，以暗示蛋白质的不明功能。核苷酸序列分析揭示了一个2，682b的开放解读码组，能够指导894-氨基酸多肽的合成。它是在脊椎动物物种中进化保存的。预测的蛋白质显示了具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体的特征。该基因在人类骨髓和人类肿瘤细胞系中被转录成两个5.0千克和3.2千兆b的mRNA。

• 基因功能
AXL的转化活性表明受体可以推动细胞增殖。虽然AXL在非转化细胞和组织中的功能尚不清楚，但Varnum等人（1995年）怀疑它可能涉及刺激细胞增殖以响应适当的信号，即激活受体的配体。Varnum等人（1995年）纯化了AXL刺激因子，并将其确定为生长逮捕特异性基因-6（GAS6）的产物：600441）（曼菲奥莱蒂等人， 1993）.

3个TAM受体的功能丧失，Tyro3（600341），斧头和梅尔（MERTK：604705），导致小鼠免疫反应严重失调（见动物模型）。通过分析小鼠抗原呈现细胞树突状细胞子集的TAM功能，罗斯林等人（2007年）发现TAM通过炎症的基本刺激剂Ifnar（107450）及其相关的转录因子Stat1（600555）抑制炎症。收费样受体（TLR：见601194）感应 Ifnar-Stat1 信号向上调节 TAM 系统，这反过来又诱导细胞因子和 TLR 抑制剂 Socs1（603597）和 Socs3（604176）。Rothlin等人（2007年）得出结论，对TAM信号的细胞因子依赖激活会转移一个宣示途径，以提供TLR和细胞因子驱动的免疫反应的内在反馈抑制剂。

伪型是携带一种病毒的基因组和另一种病毒的1种或更多蛋白质的病毒颗粒（坦伯顿和赖特，2009年）。Morizono等人（2011年）研究了缺乏信封结合的伦蒂病毒伪型的感染性，并观察到某些细胞类型的残留高感染率。保留的感染性是由可溶性牛蛋白S在培养介质中赋予的。Morizono等人（2011年）表明，牛蛋白S及其人类同源性GAS6通过将病毒包络磷酸酯与目标细胞上的AXL连接到目标细胞上，将病毒与目标细胞的结合进行介质结合。

Paolino等人（2014年）证明，E3无用韧带CBLB（604491）的基因缺失或其E3韧带活性的有针对性地灭活，使自然致命物（NK）细胞能够自发地排斥转移性肿瘤。TAM酪氨酸激酶受体TYRO3、AXL和MERTK被确定为CBLB的无用基质。用小分子TAM激酶抑制剂治疗野生型NK细胞具有治疗潜力，有效增强体内抗金属NK细胞活性。使用这种TAM抑制剂的口腔或腹内管理显著减少粘膜乳腺癌和黑色素瘤转移依赖于NK细胞。Paolino等人（2014年）进一步报告说，抗凝血华法林通过NK细胞中的Cblb/TAM受体在小鼠中产生抗菌活性，为华法林减少啮齿动物模型肿瘤转移的作用提供了分子解释。Paolino等人（2014年）得出结论，这种新的TAM/CBLB抑制途径表明，有可能开发出一种唤醒先天免疫系统杀死癌症转移的"药丸"。

Fourgeaud等人（2016年）证明，TAM受体酪氨酸激酶梅尔和Axl调节损伤感应和死脑细胞常规非炎性清除的微胶质功能。Fourgeaud等人（2016年）发现，缺乏微胶质梅尔和Axl的成年小鼠表现出明显积累的凋亡细胞，特别是在中枢神经系统的神经原性区域（CNS），并且成人神经生成过程中产生的凋亡细胞的微胶质噬菌体通常由TAM受体配体Gas6和蛋白质S（176880）驱动。使用实时双光子成像，作者证明，对脑损伤的微胶质反应也是TAM调节的，因为TAM缺乏的微胶质显示减少过程的活力和延迟收敛到损伤部位。Fourgeaud等人（2016年）还表明，Axl的微胶质表达在帕金森病（168600）小鼠模型中形成的炎症环境中受到显著调节。Fourgeaud等人（2016年）得出结论，这些结果建立了TAM受体作为微胶质生理学的控制者和治疗性干预CMS疾病的潜在目标。

Maier等人（2020年）利用人类和小鼠非小细胞肺癌中的单细胞RNA测序，确定了一组树突状细胞（DCs），由于它们共同表达免疫调节基因和成熟基因，因此将其命名为"富含免疫调节分子的成熟树突状细胞"。迈尔等人（2020年）发现，mregDC程序是由规范DC1和DC2s在吸收肿瘤抗原后表达的，并进一步发现PDL1（605402）的上调，一个关键的检查点分子，在 mregDC 中是由受体酪氨酸激酶 AXL 诱导的，而白细胞介素 - 12（IL12：参见161560）的上调严格依赖于干扰素 - 伽马（IFNG：147570），由 IL4（147780）信号进行负控制。阻断IL4可增强肿瘤抗原megDC1s的IL12生成，扩大肿瘤渗透效应器T细胞的池，减轻肿瘤负担。迈尔等人（2020年）得出结论，他们发现了一个与肿瘤抗原吸收相关的调节模块，该模块可降低人类和小鼠癌症的DC1功能。

• 映射
通过荧光原位杂交，O'Bryan等人（1991年）将AXL基因定位到19q13.2。

通过非同位素原位杂交，詹森等人（1991年）将AXL基因对应到19q13.1。

• 临床管理
张等人（ 2012 ）报告了 AXL 的激活增加和上皮到中（ EMT ）在多个体外和体内 EGFR（ 131550）突变肺癌模型与获得抵抗埃洛替尼在没有 EGFR T790M 改变（ 131550 . 0006 ）或 MET 激活的情况下的证据。在这些肿瘤模型中，AXL的遗传或药理抑制恢复了对 erlotinib 的敏感性。AXL的表达增加，在某些情况下，其配体GAS6（600441）的表达增加，发现在EGFR突变肺癌从个人获得抗酪氨酸激酶抑制剂。

• 动物模型
淋巴细胞数的调节由细胞因子通过受体与细胞质蛋白-酪氨酸激酶耦合的信号进行调节。卢和伦克（2001年）在默特克（604705）、斧道和泰罗3（600341）产生小鼠缺陷。像他们的配体，GAS6和PROS1（176880），这些受体被广泛表达在单核细胞和巨噬细胞，但不是在B或T淋巴细胞。虽然突变小鼠的周围淋巴器官与出生时野生型小鼠的淋巴器官没有区别，但到4周大时，脾脏和淋巴结的生长速度会更高。这主要是由于组织激活的B细胞和T细胞，特别是CD4阳性T细胞的过度扩散，每个成人器官都检查了异位菌落。所有三胞胎都发展为自身免疫，症状在组织学上类似于人类类风湿性关节炎（180300）、小矮人（169610）和全身红斑狼疮（152700），其特征是抗正常细胞抗原，包括磷脂和双链DNA。女性特别容易出现血栓和反复胎儿脱落。流细胞学分析表明，野性B型和T型细胞在注射到突变小鼠体内后经历了多轮细胞分裂，它们的抗原呈现细胞表示活化标记水平升高。Lu和Lemke（2001年）提出，在Tyro3家族突变体中启动淋巴增殖和自身免疫的细胞是通常表达3个受体基因的巨噬细胞和树突状细胞。

安吉莉洛-舍雷尔等人（2005年）产生的小鼠缺少3个Gas6受体中的1个：Tyro3、Axl或默特克。失去任何1个Gas6受体或交付一个可溶性细胞外域的Axl陷阱Gas6保护小鼠免受危及生命的血栓形成。Gas6 受体的丢失并不妨碍初始血小板聚集，但损害了血小板聚合物的后续稳定性，至少部分通过减少外部信号和血小板颗粒分泌。Gas6通过其受体激活PI3K和Akt（见164730），刺激β-3因特格林（173470）的酪氨酸磷酸化，从而通过α-IIb（607759）-β-3放大外部信号。