房间隔缺损伴房室传导缺陷

有证据表明继发孔型房间隔缺损，无论是否有房室传导缺陷，是由染色体 5q35.5 上 NKX2-5 基因（600584）的杂合突变引起的。

有关房间隔缺损遗传异质性的讨论，请参阅 ASD1（108800）。

▼ 临床特点
------
Amarasingham 和 Fleming（1967）以及 Kahler 等人（1966）报告了共有 3 个家庭具有这种组合。由于继发孔型房间隔缺损的传导缺陷很少见，这可能是房间隔缺损的一种特殊的孟德尔化形式。比扎罗等人（1970）将房间隔缺损的形式称为卵圆窝型（继发孔型的同义词）。他们证明了男性对男性的遗传。 Weil 和 Allenstein（1961）的家族可能代表了这种综合征的一个例子。 Pease 等人报告的家族暗示了该综合征中其他形式的先天性心脏病的发生（1976）。博西等人（1992）建议延长的 PR 间期可能是这种情况下基因的唯一表现。在患有继发性 ASD 的患者的健康一级亲属中发现延长的 PR 间期可用于遗传咨询。

肖特等人（1998）研究了 4 个将常染色体显性 ASD 与房室传导缺陷分离的多代家庭，其中之一（家庭 MXP）最初由 Pease 等人报道（1976 年），后来由 Basson 等人重新研究（1995）。在 33 名受影响的个体中，27 名患有继发性 ASD；除 1 例缺损自发闭合外，其余均进行了手术修复。在 8 名受影响的个体中发现了其他结构性心脏缺陷；这些包括室间隔缺损（见 VSD3；614432）、法洛四联症（TOF；见 187500）、瓣下主动脉瓣狭窄、左心室肥厚、肺动脉闭锁和带有开窗的多余二尖瓣小叶。心电图显示所有先天性心脏缺陷个体和 1 个心脏结构正常个体的房室传导缺陷。在 3 个个体中进行的侵入性电生理学研究确定了对房室结的延长传导；其他传导系统组件的电生理特性正常。起搏器已植入 14 名受影响的个体。

▼ 测绘
------
在一个大的 5 代家族中，常染色体显性 ASD 与房室传导缺陷（MXP 家族）分离，最初由 Pease 等人报道（1976），肖特等人（1998）进行了全基因组连锁分析并在基因座 D5S1456 处获得了 3.91（theta = 0）的 lod 分数。在 MXP 家族和另一个具有 ASD 和 AV 传导缺陷的 5 代家族（MBF 家族）中发现了一种常见的疾病单倍型，这表明在这两个家族的一个遥远的未知祖先中存在一个创始突变。对染色体 5q35 侧翼位点的分析表明，在 D5S1456 或 D5S211 的 12 cM 范围内的位点上，MBX 或 MBF 家族均未发生重组事件。

▼ 遗传
------
Schott 等人报道的家族中 ASD7 的遗传模式（1998）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学
------
在 4 个常染色体显性遗传房间隔缺损和房室传导缺陷的多代家庭中，其中一个最初由 Pease 等人报道（1976），肖特等人（1998）分析了候选基因 NKX2-5 并确定了 3 个不同的杂合突变，这些突变与 4 个家族中的疾病分离（分别为 600584.0001-600584.0003）。

McElhinney 等人（2003）分析了 474 名先天性心脏缺陷患者的 NKX2-5 基因，并在 71 名继发性 ASD 患者中确定了 3 名（4%）的杂合突变，其中 2 名没有房室传导缺陷（分别为 600584.0018 和 600584.0019）。

Hirayama-Yamada 等人在患有 ASD 继发孔和房室传导阻滞并进展为 Wenckebach 型二度心脏传导阻滞的男性患者中（2005）在 NKX2E 基因（600584.0001）中发现了 T178M 突变。患者后来出现病态窦房结综合征，需要永久起搏器植入。他的母亲有相同的突变和 ASD 心房颤动；她的姐姐患有 ASD 继发性房室传导阻滞和病窦综合征，需要永久起搏器植入，侄子患有 ASD 房室传导阻滞。患者的2名同胞有心律失常但无心脏畸形。

在 2 个患有 ASD 和房室传导缺陷的多重家族中，Watanabe 等人（2002）确定了 NKX2E 基因中的移码突变。在 1 个家庭（见 600584.0009）中，4 名基因型阳性成员进行了房间隔缺损的手术闭合，其中 3 名被确定为静脉窦 ASD。此外，这 4 人中有 1 人有双孔二尖瓣，并在 ASD 手术时接受了二尖瓣置换术。 4例患者的心电图证实房室传导阻滞；在 2 名患者中，这表现为 Mobitz I 型二度传导阻滞并与心房颤动有关。一名患者在 ASD 手术后 28 年首次发现房颤，另一名患者在 46 岁时首次发现房颤是心脏病的唯一表现。此外，通过 CT 扫描发现该突变杂合子家族的 1 名成员患有多脾和中线对称肝脏；旋转不良是通过钡剂 X 射线研究诊断出来的，该研究显示升结肠和盲肠移到中线并向前移动，小肠在左侧。另一个家庭的 3 名成员（见 600584.0010）进行了继发孔 ASD 的手术闭合；所有 3 人都有一级或二级房室传导阻滞的心电图证据。在该家族的 1 名成员中，一级房室传导阻滞是心脏病的唯一表现。

平山山田等（2005）报道，来自 ASD 和 AV 传导缺陷家族的 4 名同胞在 NKX2E 基因中具有相同的缺失突变（600584.0012）。先证者被诊断为 ASD 继发性和一级房室传导阻滞发展为二级阻滞；在她的 2 名同胞中，房室传导阻滞也进展到二度，尽管其中 1 名同胞没有心脏畸形。他们的父亲患有未知类型的心脏病。 Hirayama-Yamada 等人在 7 岁时患有继发孔型和筛状型 ASD 的女性患者，后来发展为最终需要植入起搏器的 AV 阻滞（2005）在 NKX2E 基因（600584.0013）中发现了一个错义突变。患者已故的祖母死于不明类型的心脏病，表亲患有 ASD；她的父亲在 63 岁时死于蛛网膜下腔出血。

Gutierrez-Roelens 等人（2006）在 4 名散发性患者和 3 名患有 ASD 和/或传导缺陷的家庭的指示病例中筛选了 NKX2E 基因，并在一个 3 代家庭的受影响成员中发现了一个无义突变（600584.0014）；其他 2 名先证者或 4 名散发患者未发现突变。一个明显的无症状携带者在动态心电图监测中被发现有一级房室传导阻滞。该家族的传导缺陷在房室结，表现为一度传导阻滞，向二度传导阻滞发展； 3 名患者也有房颤，1 名患者在 Holter 监测中发现不明原因的室性心动过速。 Gutierrez-Roelens 等人（2006）建议心房颤动和晕厥可能是表型的一部分。