房间隔缺损 1

继发孔房间隔缺损（ASD）是一种常见的先天性心脏畸形，在 10% 的先天性心脏病患者中作为孤立的异常发生。未纠正的 ASD 会导致肺循环过度、右心容量超负荷和过早死亡（Benson 等人的总结，1998 年）。

房间隔缺损的遗传异质性

ASD1 基因座已被定位到染色体 5p。与其他先天性心脏病相关但没有传导缺陷或非心脏异常的其他形式的房间隔缺损包括 ASD2（607941），由 GATA4 基因突变引起（600576）和 ASD4（611363），由 TBX20 突变引起基因（606061）。 ASD3（614089）和 ASD5（612794）分别由 MYH6（160710）和 ACTC1（102540）基因突变引起，其中房间隔缺损与其他心脏异常无关。 ASD6（613087），其中房间隔缺损可能与房间隔动脉瘤和心律失常有关，是由 TLL1 基因（606742）突变引起的。 ASD7（108900），其中 ASD 通常与房室传导缺陷有关，是由 NKX2-5 基因（600584）的突变引起的。 ASD8（614433），其中 ASD 可能与其他心脏异常有关，是由 CITED2 基因（602937）的突变引起的。 ASD9（614475）是由 GATA6 基因（601656）中的突变引起的。

已在 ASD 患者的组织样本中鉴定出 HAND1 基因（602406）的体细胞突变。

▼ 临床特点
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这种先天性心脏缺陷几乎总是散发性的，但偶尔有多人孤立 ASD 的家庭表明，有时可能是一个“主要”基因造成的。 Zuckerman 等人报道的家庭（1962）建议显性遗传。 Zetterqvist（1960）报道了一个家族有 8 例确诊病例和 5 例可能的继发孔型 ASD 病例，分 3 代。 Johansson 和 Sievers（1967）在 3 代中发现了 6 例 ASD 和 1 例可能的 ASD。此外，他们能够证明 Zetterqvist 和他们的案件可以追溯到他们的祖先是一对生活在 18 世纪的普通夫妇。 Zetterqvist 等（1971）给出了一份关于该家族的完整报告，他们认为这为单一主要基因作为决定因素的存在提供了强有力的证据。

Sanchez-Cascos（1972）检查了 109 例 ASD，其中 84 例为继发孔型，25 例为原发孔型；其中，92 人将 ASD 视为孤立的缺陷，17 人与其他畸形有关。他的结论是，从受影响病例的一级亲属中家族聚集的发生率，从他的病例的性别比偏离1（0.64男/1女）这一事实，以及其他发现，多因素遗传与显示的遗传模式。他还报告了这些 ASD 病例中显着的皮纹表现——高比例的螺纹和尺骨袢数量的平行减少。

林奇等人（1978）重新研究了 Zuckerman 等人报道的一个大家族（1962）并得出结论，发生了 2 种常染色体显性遗传形式的 ASD：一种有（108900）和一种没有 PR 间期延长。李沃尔蒂等（1991）观察了 3 个西西里家庭，其中 17 人（10 名女性和 7 名男性）患有继发孔型房间隔缺损而没有传导缺陷。有几个男性对男性遗传的例子。

▼ 测绘
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Mohl 和 Mayr（1977）研究了 3 个继发性 ASD 多代家庭，发现没有与 HLA（位于染色体 6p21.3）重组。数据在 0.000 的重组分数下产生了 +3.612 的 lod 分数，但置信限很宽。没有提供足够的信息来了解这是 Holt-Oram 综合征（142900）还是 ASD 伴传导缺陷（108900）而不是继发孔型房间隔缺损。参见同一组关于继发孔型 ASD 的另一份报告（Mohl 等，1979）。

本森等人（1998）报告了对 3 个家庭的评估，其中多代个体患有 ASD。最常见的异常是 ASD，但其他心脏缺陷单独或与 ASD 相关在每个亲属的个体中发生。在 1 项全基因组连锁研究中，家族性 ASD 基因定位于染色体 5p（多点 lod 得分 = 3.6，D5S406 的 theta = 0.0）。在患有该疾病单倍型的 20 名家庭成员中，9 名患有 ASD，8 名临床未受影响，3 名患有其他心脏缺陷（主动脉瓣狭窄、房间隔动脉瘤和持续性左上腔静脉）。家族性 ASD 没有对应到其他 2 个家族的染色体 5p。因此，他们强调了家族性房间隔缺损的外显率降低、可变表达和遗传异质性。