共济失调 2型

有证据表明 2 型发作性共济失调（EA2） 是由染色体 19p13 上钙离子通道基因 CACNA1A（ 601011 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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发作性共济失调是一种遗传异质性神经系统疾病，其特征是不协调和不平衡，通常与进行性共济失调有关。2 型发作性共济失调是最常见的 EA 形式（Jen 等，2007）。

有关发作性共济失调的遗传异质性的讨论，请参阅 EA1（ 160120 ）。

▼ 临床特点
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Parker（1946）可能是第一个描述这种疾病的人。Hill 和 Sherman（1968）描述了发作性小脑性共济失调尤其发生在具有常染色体显性遗传模式的大家族中的儿童中。这些症状在以后的生活中有所改善，没有永久性或进行性小脑异常。White（1969）提出的案例显示症状逐渐减轻。

Donat 和 Auger（1979）报告了一名 16 岁男孩和他 41 岁母亲的共济失调，当他们处于主要凝视位置时，他们的眼睛都出现了“令人沮丧的眼球震颤”。男孩 9 岁时开始出现头晕，乙酰唑胺得到缓解。Koller 和 Bahamon-Dussan（1987）报告了一个有 3 代受影响个体的家庭，其中包括 1 例男性到男性的遗传。压力或情绪诱发攻击。两次发作之间的检查显示眼球震颤，但没有其他神经系统体征。青春期后，症状没有进展。作者发现，和其他人一样（例如，Zasorin 等人，1983 年），乙酰唑胺治疗成功地消除了发作。这种疾病可能首先被发现帕克（1946）。

维盖托等人（1988）指出，已经报道了 15 个亲属。他们首先报告了通过磁共振成像研究的 2 个受影响家庭的所有 3 名成员的小脑蚓部选择性萎缩。在Boel 和 Casaer（1988）报道的家庭中，所有受影响的成员都在 10 岁之前首次发作，症状通常在生命的第二个十年中消失。紧张的课堂环境或激动人心的足球或网球比赛会导致共济失调。共济失调通常持续 3 到 8 分钟，没有意识丧失，但随后会出现一段时间的疲劳，通常持续一个多小时。贝恩等人（1992）据报道，在 2 个无关家庭的 6 名患有家族性周期性小脑性共济失调的患者中，口服乙酰唑胺后症状得到缓解。未经治疗时，所有受试者通过（31）P 核磁共振（NMR） 光谱显示小脑细胞内 pH 值异常。这些水平在治疗后恢复正常。在研究的 1 个家庭中，治疗前后脑 pH 值均正常。在另外 3 名有类似发作但没有家族病史的患者中，小脑和大脑的 pH 值均正常。

在von Brederlow 等人报道的 2 个家庭中（1995），身体和情绪压力是最一致的诱发因素，尽管富含碳水化合物的食物偶尔也会引发发作。袭击持续了半小时到 6 小时。在 2 至 5 岁的儿童中观察到典型的发作，但在第二个十年更常见。发作频率从每周 3 至 4 次到每年 1 至 2 次不等。乙酰唑胺完全控制了症状。停药后 48 至 72 小时内，发作迅速复发。

苏拉莫尼等人（2003）报道了一个常染色体显性遗传的 2 型发作性共济失调家族，该家族由 CACNA1A 基因突变证实。11 名受影响的患者中有 9 名报告说，发烧或高温引发了共济失调、头痛、虚弱、眩晕或恶心和呕吐。6 名患者表现出发作间期小脑功能障碍。

史派西等人（2005）报道了 2 名经基因分析证实的 EA2 无关患者，他们在疾病晚期发展为肌张力障碍，年龄分别为 59 岁和 47 岁。作者认为肌张力障碍可能是小脑退化过程的一种表现。

因布里奇等人（2005）报道了一名印度男子从 61 岁开始患有迟发性 EA2，随后在 62 岁时出现进行性小脑综合征。患者的病史包括青少年发作的复杂部分性癫痫和抑郁症，但没有头痛。分子分析证实了患者及其无症状儿子的 CACNA1A 基因突变。因布里奇等人（2005）强调了不寻常的临床表现。

临床变异性

莱因森等人（2016）报道了一个来自爱沙尼亚的家庭，其具有极不寻常的表型，在一些患者中最能表征为 EA2 的一种形式。先证者是一名 5 岁男孩，他患有严重的癫痫性脑病，在 4 个月大时开始癫痫发作。他有严重的肌张力减退，几乎没有自发运动，没有眼神接触，脑电图异常。脑成像显示了一些异常，包括小胼胝体、扩张的心室和弥漫性髓鞘形成；他也有视神经萎缩。他因发育迟缓、明显的肌肉萎缩和僵硬而失明和卧床不起。一位姐姐在 5 岁时去世，具有类似的表型。父母双方都有轻度智力障碍，母亲也可能患有酒精性小脑共济失调，脑成像显示小脑萎缩。她有手的故意震颤，平衡能力差，和具有水平眼球震颤的宽基门。父亲有罕见的头痛，但没有偏瘫。先证者的另外两个姐妹有轻度智力障碍：一个也有偏头痛、运动诱发的眩晕发作和精神问题，而另一个在脑电图上也有全身性癫痫活动，没有明显的癫痫发作。外显子组测序确定了重度受影响同胞的 CACNA1A 基因中错义（W1439R） 和移码（Ala158ThrfsTer6） 突变的复合杂合性，而每个轻度受影响的亲本和 2 个轻度受影响的姐妹是其中 1 个突变的杂合子。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但在 ExAC 数据库或 339 个人的内部数据库中都没有发现突变。父亲有罕见的头痛，但没有偏瘫。先证者的另外两个姐妹有轻度智力障碍：一个也有偏头痛、运动诱发的眩晕发作和精神问题，而另一个在脑电图上也有全身性癫痫活动，没有明显的癫痫发作。外显子组测序确定了重度受影响同胞的 CACNA1A 基因中错义（W1439R） 和移码（Ala158ThrfsTer6） 突变的复合杂合性，而每个轻度受影响的亲本和 2 个轻度受影响的姐妹是其中 1 个突变的杂合子。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但在 ExAC 数据库或 339 个人的内部数据库中都没有发现突变。父亲有罕见的头痛，但没有偏瘫。先证者的另外两个姐妹有轻度智力障碍：一个也有偏头痛、运动诱发的眩晕发作和精神问题，而另一个在脑电图上也有全身性癫痫活动，没有明显的癫痫发作。外显子组测序确定了重度受影响同胞的 CACNA1A 基因中错义（W1439R） 和移码（Ala158ThrfsTer6） 突变的复合杂合性，而每个轻度受影响的亲本和 2 个轻度受影响的姐妹是其中 1 个突变的杂合子。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但在 ExAC 数据库或 339 个人的内部数据库中都没有发现突变。一个也有偏头痛、运动诱发的眩晕发作和精神问题，而另一个在脑电图上也有广泛的癫痫活动，但没有明显的癫痫发作。外显子组测序确定了重度受影响同胞的 CACNA1A 基因中错义（W1439R） 和移码（Ala158ThrfsTer6） 突变的复合杂合性，而每个轻度受影响的亲本和 2 个轻度受影响的姐妹是其中 1 个突变的杂合子。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但在 ExAC 数据库或 339 个人的内部数据库中都没有发现突变。一个也有偏头痛、运动诱发的眩晕发作和精神问题，而另一个在脑电图上也有广泛的癫痫活动，但没有明显的癫痫发作。外显子组测序确定了重度受影响同胞的 CACNA1A 基因中错义（W1439R） 和移码（Ala158ThrfsTer6） 突变的复合杂合性，而每个轻度受影响的亲本和 2 个轻度受影响的姐妹是其中 1 个突变的杂合子。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但在 ExAC 数据库或 339 个人的内部数据库中都没有发现突变。外显子组测序确定了重度受影响同胞的 CACNA1A 基因中错义（W1439R） 和移码（Ala158ThrfsTer6） 突变的复合杂合性，而每个轻度受影响的亲本和 2 个轻度受影响的姐妹是其中 1 个突变的杂合子。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但在 ExAC 数据库或 339 个人的内部数据库中都没有发现突变。外显子组测序确定了重度受影响同胞的 CACNA1A 基因中错义（W1439R） 和移码（Ala158ThrfsTer6） 突变的复合杂合性，而每个轻度受影响的亲本和 2 个轻度受影响的姐妹是其中 1 个突变的杂合子。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但在 ExAC 数据库或 339 个人的内部数据库中都没有发现突变。莱因森等人（2016）注意到该家族中不寻常的遗传模式和可变表型。

▼ 临床管理
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大多数 EA2 患者对乙酰唑胺表现出良好的反应。斯特鲁普等人（2004）报道了 3 名 EA2 患者，其中 2 名经基因分析证实，他们对钾通道阻滞剂 4-氨基吡啶（4-AP） 表现出良好的反应。停止治疗后发作复发，后续治疗缓解症状。斯特鲁普等人（2004）假设 4-AP 通过阻断包括延迟整流器通道在内的几个钾通道来延长动作电位的持续时间，从而增加了浦肯野细胞中抑制性递质 γ-氨基丁酸（GABA） 的释放。

斯特鲁普等人（2011）在一项随机双盲安慰剂对照交叉研究中评估了 4-AP 的治疗效果，该研究对 10 名伴有眼球震颤的偶发性共济失调患者进行了评估，其中 7 名患者的 CACNA1A 基因已被证实具有致病性突变。治疗 7 个月后，与服用安慰剂的患者相比，服用 4-AP 的患者发作频率显着降低，发作持续时间略有显着缩短。根据问卷调查，该药物的接受者也减轻了疾病负担。轻微的不良事件并不常见，10 人中有 7 人在研究后 2 年继续服用 4-AP，反应良好。所有患者都有该疾病的家族史。

▼ 测绘
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在一个患有这种偶发性共济失调的大家庭中，Litt 等人（1994）排除了与 12p 的联系，其中已绘制了发作性共济失调/肌无力综合征（EA1; 160120 ）的基因座。在 2 个具有阵发性共济失调的大家族中，von Brederlow 等人（1995）发现与 19p 的联系。发现微卫星标记 UT705 与共济失调基因座相关，通过 2 点分析在 5 代系谱中在 theta = 0.00 处产生 8.20 的最大 lod 分数。在第二个亲属中证实了与该区域的联系。他们将这种疾病称为乙酰唑胺反应性遗传性阵发性小脑性共济失调（APCA）。瓦赫迪等人（1995）据报道，在一个大家族中，这种类型的发作性共济失调与 D19S216 和 D19S215 两侧的 19p 上的 30-cM 区域有关。

克莱默等人（1994）提出有 2 种常染色体显性遗传形式的发作性共济失调。在 EA1 中，可能出现最后几分钟的发作和发作间期肌无力。这种形式对应到染色体 12 并且通过候选基因方法显示是由于特定钾电压门控通道基因（KCNA1; 176260 ） 的突变。第二种形式，EA2，通常与眼球震颤或躯干不稳定有关，并且对乙酰唑胺显示出有益的反应。克莱默等人（1994）和Kramer 等人（1995）证明眼球震颤相关的形式被对应到 19p。他们研究了Zasorin 等人对 3 个家庭进行了详细的临床描述（1983）、甘彻和纳特（1986），以及Baloh 和 Winder（1991）。最有力的连锁证据发生在 D19S221；总 lod 得分 = 5.07，theta = 0.01，3 个家族中的任何一个都没有强制交叉。

▼ 遗传
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Riant 等人报道的 EA2 在 3 个家庭中的遗传模式（2010）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在一个最初被归类为未知类型的常染色体显性遗传小脑性共济失调的家族中，Jodice 等人（1997） 发现代际等位基因大小变化表明（CAG）20 等位基因（ 601011.0008 ） 与 EA2 表型和（CAG）25 等位基因与进行性小脑共济失调相关。这些结果表明 EA2 和 SCA6（ 183086 ） 是具有高度表型变异性的同一疾病，至少部分与重复次数有关，并表明 CACNA1A 基因的小规模扩增可能不如之前报道的那么稳定。

偏瘫偏头痛 1 型（ 141500 ） 也被对应到 19p13。奥夫夫等人（1996）在家族性偏瘫偏头痛（例如601011.0001）和发作性共济失调 2 型（见601011.0005和601011.0006）中发现钙离子通道基因 CACNL1A4 的突变。CACNL1A4 基因先前已被定位到 19p13。

里安特等人（2008）在常染色体显性 EA2 家族的 3 个受影响成员中发现 CACNA1A 基因（ 601011.0026 ） 中的39.5 kb 杂合缺失，其中初始筛查未发现点突变。

有关 2 型发作性共济失调及其致病突变的综合评论，请参见Brandt 和 Strupp（1997）。

珍等人（2007）详细回顾了已知发作性共济失调综合征的病理生理学和分子遗传学。

里安特等人（2010）在 27 名发作性共济失调患者中的 4 名（14%） 中发现了 CACNA1A 基因中的 4 个不同外显子缺失，其中 CACNA1A 点突变的测序分析为阴性。缺失患者的 EA2 表型与点突变患者的表型相似。研究结果表明，还应该对 CACNA1A 基因中的缺失进行筛查，以进行完整的基因检查。

▼ 基因型/表型相关性
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珍等人（2004）在 EA2 显示与染色体 19p 连锁的 11 个家族中的 9 个中，以及在 9 个散发性 EA2 病例中的 4 个中，总共发现了 13 个 CACNA1A 基因突变。在总共 46 名受影响和 8 名未受影响的家庭成员中发现了突变，表明不完全外显。几乎所有的突变携带者都报告了发作性共济失调，除了 2 名仅报告进行性共济失调的相关患者。除了 1 例在 30 岁时出现共济失调外，所有病例均在 20 岁之前发病。40 名突变携带者中有 24 名发生偏头痛，21 名接受治疗的患者中有 15 名报告对乙酰唑胺反应良好。四名患者有偏瘫发作。突变分散在整个基因中，没有明显的基因型/表型相关性。珍等人（2004） 注意到由 CACNA1A 基因突变引起的疾病之间的表型重叠。