STICKLER 综合征 1型

有证据表明，Stickler 综合征 I 型（STL1），有时称为膜性玻璃体型，是由染色体 12q13 上COL2A1 基因（ 120140 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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Stickler 综合征是一种临床多变的遗传异质性疾病，其特征是眼、听觉、骨骼和口面部异常。大多数类型的 Stickler 综合征的特征是高度近视、玻璃体视网膜变性、视网膜脱离和白内障。其他发现可能包括中线裂隙（腭裂或悬雍垂二裂）、Pierre Robin 序列、中面部扁平、感音神经性或传导性听力损失、轻度脊椎骨骺发育不良和早发性骨关节炎（Baker 等人的总结，2011 年）。

Stickler综合征的遗传异质性

请参阅609508了解一种类型的Stickler综合征 I，该综合征仅或主要是眼部症状，也由 COL2A1 基因突变引起。Stickler 综合征 II 型（STL2；604841），有时称为珠状玻璃体型，是由染色体 1p21 上的 COL11A1 基因（120280）突变引起的。这些形式的 Stickler 综合征是常染色体显性遗传。

Stickler 综合征的常染色体隐性遗传形式包括由染色体 6q13 上COL9A1 基因（ 120210 ）突变引起的Stickler 综合征 IV 型（STL4; 614134 ） 和由 COL9A2 基因突变引起的 Stickler综合征 V 型（STL5; 614284 ）（ 120260 ） 在染色体 1p34 上。

一种先前被称为 Stickler 综合征 III 型（STL3） 或“非眼部 Stickler 综合征”的疾病已被重新归类为耳椎巨骨骺发育不良的一种形式（OSMEDA; 184840 ）。

▼ 临床特点
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斯蒂克勒等人（1965）根据在梅奥诊所与多个亲属的长期经验，描述了一种新的主​​导实体，包括从生命的第一个十年开始的进行性近视，并导致视网膜脱离和失明。受影响的人在各种关节中也表现出过早的退行性变化，骨骺发育异常，一些人有轻微的过度活动。在第二篇论文中，Stickler 和 Pugh（1967）指出大卫（1953）报道的家庭可能有同样的情况。还注意到椎骨和听力缺陷的变化。奥皮茨等人（1972）建议由Smith（1969）、Walker（1971）报告的患者，而其他人可能患有这种综合症。

奥皮茨等人（1972）指出，受影响的人可能会在新生儿时期出现 Pierre Robin 综合征（ 261800 ）。霍尔（1974）描述了一个家庭，其中 1 个婴儿死于 Pierre Robin 异常。这位母亲在她生命中的前 18 个月因皮埃尔罗宾综合征住院。后来她患上了进行性近视、白内障和双侧视网膜脱离，导致她十几岁时双侧眼球摘除。受累的年轻成员有面中部发育不全。没有人有关节过度伸展或马凡氏习性。家庭中的任何耳聋显然都是由中耳炎引起的。尽管检查和病史都没有任何理由怀疑骨骼异常，但骨骼 X 射线显示骨骺轻度扁平，椎体边缘轻度不规则（所有变化均提示轻度脊椎骨骺发育不良）。

凯利等人（1982）报道了一名患有 Robin 异常、近视和哑铃形股骨和肱骨的婴儿，其父亲患有 Stickler 综合征。父亲 24 ，从 9 岁起因青光眼、白内障和复发性视网膜脱离而失明，身高 186 厘米，双腿“僵硬”。先证者的一个兄弟，4，婴儿时期膝盖和脚踝突出，近视严重，视网膜变薄。凯利等人（1982）提出 Weissenbacher-Zweymuller 综合征（WZS; 184840 ） 是Stickler 综合征的新生儿表现。

在 57 名Stickler综合征患者中，Liberfarb 和 Goldblatt（1986）发现 50% 的女性和 43% 的男性患有二尖瓣脱垂。他们建议在显性遗传的二尖瓣脱垂伴或不伴关节松弛和骨细长的情况下应考虑 Stickler 综合征，就像在所有 Pierre Robin 综合征、显性遗传性近视伴或不伴视网膜脱离和耳聋的情况下都必须考虑一样，和显性遗传的腭裂。艾哈迈德等人（2003）研究了来自英国 25 个家系的 78 名患者的二尖瓣脱垂的患病率，这些患者的 Stickler 综合征的临床诊断已通过分子遗传学分析得到证实。没有发现患者有心血管疾病的临床证据，超声心动图显示没有患者有明显的二尖瓣或其他瓣膜脱垂。艾哈迈德等人（2003）建议常规超声心动图和术前抗生素的使用一般来说是不必要的，应保留用于有明确临床指征的个别病例。

Spallone（1987）研究了 10 个多发病例的家庭和 2 个孤立的 Stickler 综合征病例。在其中一些病例中，诊断的有效性可能受到质疑，因为 5 例出现晶状体异位。所有 12 例先证者都有视网膜脱离。Stickler综合征的诊断依据眼部病变（主要是高度先天性近视和玻璃体视网膜变性的视网膜脱离）和非眼部病变。

塞里等人（1990）在 Stickler 综合征患者的 231 只眼中的 115 只发现了各种类型的白内障或无晶状体。在观察到的 93 例白内障中，有 40 例被描述为楔形和斑点状白内障，最常见和最独特的病变。

临床变异性

Temple（1989）回顾了Stickler综合征的临床变异性，并讨论了与 Marshall 综合征（ 154780 ）、Wagner 综合征（ 143200 ） 和 Weissenbacher-Zweymuller 综合征（ 184840 ） 的表型重叠。

兹洛托戈拉等人（1992）从对 3 个家族的研究和文献回顾得出结论，Stickler 综合征的变异性主要是家族间的；家庭内部的变异性较小。在他们的一个家庭中，所有受影响的成员都在年轻时患有高度近视和最发达的视网膜脱离。在第二个家庭中，主要症状是腭裂和与轻度眼部变化相关的特征性面部变化。在第三个家族中，所有患者都具有马凡氏习性、高度近视和智力低下。这种可变性可能反映了与 COL2A1 是否存在连锁所证明的异质性。在Zlotogora 等人的B 族中（1992） , Annunen 等（1999）在 COL11A1 基因中发现了 G988V 错义突变（120280.0003）。

Snead 和 Yates（1999）对 Stickler 综合征的临床和分子方面进行了综述。他们讨论了该病的诊断特征、分子基础，以及与 Wagner 综合征、Marshall 综合征和 Weissenbacher-Zweymuller 综合征鉴别的病理学上的困难。

为了定义 Stickler 综合征临床表现的变化，Stickler 等人（2001）向英国和美国 Stickler 支持小组的 612 名成员发送了问卷。在 316 个可用的回复中，95% 的人有眼部问题（60% 的视网膜脱离、90% 的近视和 4% 的失明）。84% 的人存在面部异常，包括扁平脸、小下颌骨或腭裂；70% 有听力损失；90% 有关节问题，主要是退行性关节病引起的早期关节疼痛。治疗包括冷冻疗法和激光疗法治疗视网膜脱离、修复腭裂、使用助听器和助行器以及关节置换术。斯蒂克勒等人（2001）得出的结论是，即使在同一家庭内，受影响的人之间的症状和体征也存在很大差异。诊断有延误，家庭成员之间缺乏了解，否认严重眼部问题和关节疾病的风险。

宫本等人（2005）描述了一名 22 岁的日本女性，其主要主诉是双侧膝盖、臀部和肘部疼痛和僵硬。父母为非血缘关系，无明显家族史。她的身高是155厘米。她从 2 岁起就患有双侧感音神经性听力损失。她有轻度近视，但没有视网膜脱离或玻璃体视网膜变性的迹象，她在 2 岁时接受了矫正腭裂的手术。放射学检查显示膝关节和髋关节骨关节炎的早期发作、骨骺肿大和扁平脊柱。

▼ 诊断
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Rose 等人使用来自 6 个家族的 22 名患有 I 型 Stickler 综合征和已知 COL2A1 突变的患者的临床数据（2005）开发了一种基于分子或家族史数据以及特征性眼、口面部、听觉和肌肉骨骼发现的诊断疾病分类学。在来自 38 个家庭的 90 名患者中，他们就可能的 Stickler 综合征进行评估，Rose 等人（2005）发现，根据临床和/或分子分析，他们的标准在应用于临床受累的 Stickler 患者时的敏感性为 98%，而应用于未受影响的患者时的特异性为 86%。

昂等人（2007）强调了玻璃体检查和玻璃体视网膜表型在 Stickler 综合征诊断中的重要性。作者报告了 2 名不相关的患者，每名患者都被发现有 2 个显性基因缺陷。一名女性患有奥尔布赖特遗传性骨营养不良症（AHO；见103580），遗传自她的母亲和由 COL2A1 从头突变引起的 Stickler 综合征 I 型。一名无关男性患有 Treacher-Collins 综合征（TCOF; 154500） 遗传自父亲和由母体 COL11A1 突变引起的 Stickler 综合征 II 型。这些病例说明仅根据面部和全身检查难以诊断 Stickler 综合征，尤其是当存在其他疾病的特征时。在这两名患者中，Stickler 综合征的诊断时间分别晚于 AHO 和 TCOF，但该女孩的预防性冷冻治疗成功。

奥拉瓦列塔等人（2008）报道了一个不寻常的西班牙家族，其中男性先证者患有鳃肾综合征（BOR1; 113650 ），与 EYA1 基因（ 601653.0015 ）中的杂合子从头突变相关，以及Stickler综合征 I 型，与杂合子突变相关COL2A1 基因。该患者的母亲和兄弟均患有 Stickler 综合征和 COL2A1 突变，但均未携带 EYA1 突变。3例患者均有近视、玻璃体异常、扁平脸，为Stickler综合征特征；兄弟俩有腭裂。先证者还具有鳃瘘、耳前凹坑、肾发育不全和与 BOR1 综合征一致的混合性听力损失。患有斯蒂克勒综合征的兄弟因感染和手术而导致传导性听力损失。奥拉瓦列塔等人（2008）强调这两种疾病都表现出表型变异性和重叠特征，这会使精确诊断变得复杂。有必要进行彻底的临床评估以识别同一患者的共存遗传综合征。

产前诊断

丽思等人（2002）指出，大约三分之二的 Stickler 综合征病例与 COL2A1 基因突变有关。他们描述了一个患有 Stickler 综合征的 3 代家族，其中连锁分析表明 COL2A1 是致病基因。在这些数据的基础上，进行了 2 次产前诊断，分析了羊水细胞 DNA 上 COL2A1 基因的 3-prime VNTR 多态性，从而在分娩时为该家庭提供遗传咨询和儿科支持。

▼ 测绘
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弗兰科马诺等人（1986）获得初步证据表明，II 型胶原基因可能是 Stickler 综合征突变位点；未发现 COL2A1 基因座多态性的重组。弗兰科马诺等人（1987）没有发现重组体，并且在 theta = 0.0 时，Stickler 综合征和 COL2A1 的连锁总 lod 得分为 3.59。

普里斯特利等人（1990）提出了支持联系的证据；通过扩增 COL2A1 基因的可变区 3-prime，他们发现了 5 个可区分的等位基因，其中 3 个在 3 代 Stickler 综合征谱系中分离。在零重组时，有利于连锁的 lod 得分为 2.86。

异质性

韦弗等人（1989）在一些家族中发现了 COL2A1 和 Stickler 综合征基因座（它们象征着 AOM）之间重组的证据。

诺尔顿等人（1989）证明 COL2A1 和 Stickler 综合征在 2 个家族中没有重组；在重组距离为零时，第一个的最大 lod 得分为 3.52，第二个为 1.20。然而，在第三个家庭中，至少观察到 1 个交叉。

施瓦茨等人（1989）将 Wagner 同名用于无眼外表现的玻璃体视网膜变性，并使用 Stickler 同名用于骨骼和颅面系统中具有眼外表现的形式。在回答 Wagner 类型描述的家庭中，他们发现分离与 COL2A1 RFLP 不一致。在具有与 Stickler 综合征一致的表型的 4 个家族中，2 个显示具有 COL2A1 RFLP 的重组体。

文蒂纳等人（1991）研究了 6 个多代家庭。在其中的两个中，他们发现了疾病基因座和 COL2A1 之间的交叉。在具有典型发现的 1 个家族中，发现易位 t（5;17）（q15;q23） 与 4 个受影响亲属的疾病分离。他们认为一个或另一个断点可能是导致斯蒂克勒综合征的第二个基因的位置。

博纳文图尔等人（1992）描述了一个具有 Stickler 综合征的 3 代家族，其中排除了与 COL2A1 的联系。受影响的患者表现为近视，经常出现视网膜脱离或青光眼。他们中的大多数具有特征性面部畸形，在 4 中观察到 Pierre Robin 序列。还注意到 Weissenbacher-Zweymuller 综合征的新生儿放射学迹象。

威尔金等人（1998）发现了至少 4 个 Stickler 综合征位点的证据。他们分析了 8 个 Stickler 综合征家族的临床发现，并将它们与使用 II 型胶原基因（COL2A1） 标记的连锁研究结果进行了比较。在 6 个家族中，表型与 COL2A1 相关。表现与最初的 Stickler 综合征家族相似（Stickler et al., 1965） 并且类似于先前报道的斯蒂克勒综合征家族个体的表型，其中已确定 COL2A1 基因的显性突变。在其余 2 个家族中排除了与 COL2A1 的关联。这两种类型的家庭之间最显着的差异是在两个无关联的家庭中没有严重近视和视网膜脱离。在 COL2A1 非连锁家族中，表型与 COL11A1 和 COL11A2 的连锁也被排除在外，因此表明至少存在第四个Stickler 综合征基因座。

▼ 遗传
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Richards 等人报道的家族中 STL1 的遗传模式（2006）与常染色体显性遗传一致；还证明了杂合突变的从头发生。

▼ 分子遗传学
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在 2 个不相关的 Stickler 综合征家庭的受影响成员中，Ahmad 等人（ 1990 , 1991 ） 和Ahmad 等人（1993）在 COL2A1 基因中发现了不同的杂合无义突变（ 120140.0005 ; 120140.0010 ）。

在一个患有 Stickler 综合征的家庭中，Brown 等人（1992）发现 4 个受影响的成员缺失单个碱基对，导致 COL2A1 基因的外显子 40 发生翻译移码（ 120140.0008 ）。

里特瓦涅米等人（1993）将 COL2A1 基因中的第四个突变描述为Stickler综合征的原因（ 120140.0015 ）。与之前描述的导致该疾病的 3 种突变一样，它还引入了过早终止信号，该突变是外显子 43 中的单个碱基缺失导致移码和外显子 44 中的终止密码子。因为只有一个突变引入了过早终止密码子在定义 I 型和 III 型前胶原的 120 个或更多突变的过程中发现，结果表明停止突变可能与 Stickler 综合征有特殊关系。

威廉姆斯等人（1996）证实第一个被描述为 Stickler 综合征的亲属（ Stickler et al., 1965 ） 在 COL2A1 基因（ 120140.0024 ） 中有突变。这个家庭是明尼苏达州的一个大家族，早在 1897 年，CH Mayo 博士就在梅奥诊所做过检查。

弗雷迪等人（2000）描述了一种使用改良的基于 RNA 的蛋白质截断测试来筛选由于 COL2A1 基因中的无义突变导致的 I 型 Stickler 综合征家族的新策略。为了克服产生胶原蛋白 II 的软骨细胞不可用的问题，他们对可接近的细胞（淋巴母细胞和成纤维细胞）的非法转录物进行了 RT-PCR，这些细胞与放线菌酮一起预培养，以防止无意义突变引起的 mRNA 衰减。然后在体外转录和翻译覆盖 COL2A1 编码区的 5 个重叠 RT-PCR 片段，以鉴定由过早终止密码子产生的较小截短蛋白质产物。使用这种方法，Freddi 等人（2000）筛选了一个患有 Stickler 综合征的 4 代家庭，并确定了一个蛋白质截断突变，该突变存在于所有受影响的个体中。靶向测序将突变鉴定为内含子 25（ 120140.0032） 5 引物剪接供体位点的转变），导致翻译移码，引入过早终止密码子。在没有放线菌酮保护的情况下无法检测到突变体 mRNA，这表明突变体 mRNA 受到无义介导的 mRNA 衰减。除了提供 I 型 Stickler 综合征由 COL2A1 基因的过早终止密码子突变导致的进一步证据外，该研究还表明，导致单倍体不足的突变 mRNA 不稳定性也可能是 Stickler 综合征的一个重要但以前未被认识的分子基础。作者得出的结论是，这种对 COL2A1 无义突变的快速检测对 Stickler 综合征家族具有特殊的临床意义，

威尔金等人（2000）使用一种快速筛选 COL2A1（ 120140 ） 基因常见突变位点的方法分析了 40 名Stickler综合征患者。COL2A1 有 10 个框内 CGA 密码子，可以通过甲基化-脱氨基机制突变为 TGA 终止密码子。作者使用限制性核酸内切酶分析或等位基因特异性扩增分析了这 10 个密码子。在 40 名患者中的 8 名中发现了 5 个 COL2A1 CGA 密码子的突变，表明这些是 Stickler 综合征中常见的突变位点。作者提出，应分析这些常见位点，作为寻找 Stickler 综合征突变的第一步。

在临床诊断为耳椎肥大骨骺发育不良（OSMED; 215150 ）的 Stickler 综合征患者中，Miyamoto 等人（2005）发现了一种新的 COL2A1 突变（ 120140.0048 ）。

理查兹等人（2006）提供了来自 50 个家庭的结果，这些家庭具有 STL1 膜玻璃体表型，并通过外显子测序对其进行了 COL2A1 筛选。在 47 个（94%） 的家庭中检测到突变，该家庭由 166 名受影响的人和 78 名未受影响的个人组成。他们还在 COL2A1 基因的可变剪接外显子 2 中发现了 3 个突变，导致 I 型Stickler综合征的主要眼部形式（ 609508 ）。然而，I 型 Stickler 综合征的主要眼型并不局限于外显子 2 的突变。使用剪接记者构造理查兹等人（2006）证明内含子 51 中的突变 GC 供体剪接位点可以正常剪接，从而有助于其发生的家族中的主要眼表型（ 120140.0049 ）。

▼ 基因型/表型相关性
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安努南等人（1999）在 Marshall 综合征、Stickler 综合征或 Stickler 样综合征患者的 COL11A1 基因中发现了 15 个新突变，在 COL2A1 基因中发现了 8 个新突变。正如Griffith 等人报道的那样，COL11A1 基因中的大多数突变改变了剪接共有序列，但它们都影响了 54 bp 外显子的剪接共有序列（1998）. 此外，1 名患者的基因组缺失导致 54 bp 外显子丢失。这些突变中的 10 个中有 9 个影响了跨越基因外显子 38 到 54 的区域中 54 bp 外显子的剪接。尽管该区域超过三分之一的外显子长度为 90 或 108 bp，但在其中未发现剪接突变。六个 COL2A1 基因突变导致过早的翻译终止密码子，其中两个突变改变了剪接一致序列。这 2 名患者具有 Stickler 综合征的典型特征，没有更严重的软骨发育不良的迹象，例如脊椎骨骺发育不良（ 183900 ） 或 Kniest 发育不良（ 156550））。由于这个原因，剪接一致序列中的突变很可能导致隐蔽的剪接位点，从而导致过早的翻译终止密码子，正如最初的Stickler 家族（ Stickler et al., 1965 ）（ 120140.0024 ） 所报道的那样）。具有 COL2A1 突变的 Stickler 综合征患者与具有与耳聋相关的 COL11A1 突变的患者之间的一些表型差异。除了 1 个例外，COL11A1 突变与早发性听力损失相关，需要助听器，而 COL2A1 突变患者的听力正常或只有轻微的听力障碍。眼部检查结果也存在差异。尽管几乎所有 COL2A1 突变患者都有玻璃体视网膜变性和视网膜脱离，但 COL11A1 突变患者很少出现这样的眼部表现。Annunen 等人的结论（1999）是在 54 bp 外显子中发生剪接突变或在 COL11A1 基因的 C 端半部分发生 54 bp 缺失的突变的患者更频繁地表现出马歇尔综合征的发现，并且 COL2A1 基因中的突变导致过早的翻译终止密码子导致更经典的 Stickler 综合征表型。这种基因型-表型相关性支持了对 2 个孤立实体的旧怀疑。然而，COL11A1 基因中的其他突变导致了 Marshall 和 Stickler 综合征的重叠表型，这可能解释了关于这两个实体疾病分类学的相互矛盾的报告。

理查兹等人（2000）指出，玻璃体裂隙灯活体显微镜检查可以区分具有 COL2A1 突变（通常是由于过早终止密码子导致 II 型胶原蛋白单倍体不足）的 Stickler 综合征患者和具有显性阴性​​ COL11A1 突变的患者（ 120280 ）。前者产生特征性的先天性玻璃体“膜性”异常；COL11A1 突变产生不同的“珠状”玻璃体表型。他们描述了导致 Stickler 综合征的 COL2A1 中的 2 个新的显性负突变。两者都改变​​了 Gly-XY 三螺旋区域 X 位置的氨基酸。复发性 R365C 突变（ 120140.0033） 发生在 2 例不相关的散发病例中，并导致与单倍剂量不足相关的膜性玻璃体异常。在另一个显示与 COL2A1 连锁的大家族中，lod 分数为 2.8，L467F 突变（ 120140.0034 ） 产生了一种没有所有正常层状结构的新型“纤维状”玻璃体凝胶。

利伯法布等人（2003）根据对 10 个家族中 6 个家族中 25 个额外家族成员的病历审查和临床评估，对来自 10 个家族的 47 个受影响成员进行了基因型/表型相关性分析，其中 COL2A1 基因中有 7 个确定的突变。年龄从 2 岁到 73 岁不等，平均年龄为 34.7 岁。经典的 Stickler 表型在所有 10 个具有 COL2A1 突变的 Stickler 家族中均有临床表现，并且都具有 1 型玻璃体变性的证据。47 个家族成员中有 41 个存在近视。临床表现存在相当大的家族间和家族内变异性。某些临床特征的流行是年龄的函数。利伯法布等人（2003） 得出的结论是，很难根据 COL2A1 突变的基因型来预测表型的严重程度。

在 188 名临床诊断为Stickler综合征的先证者中，Hoornaert 等人（2010）使用突变扫描技术和双向荧光测序分析了 COL2A1 基因，以及用于检测基因内缺失的 MPLA。他们在 100 名先证者中发现了 77 种不同的 COL2A1 突变，其中大部分是功能丧失性改变。玻璃体异常、视网膜撕裂或脱离、腭裂和阳性家族史的存在被证明是 COL2A1 缺陷的良好指标。

▼ 病机
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理查兹等人（2000）陈述了他们对 Stickler 综合征中 COL2A1 和 COL11A1 突变所见的不同玻璃体表型的工作假设。他们认为，在胎儿眼睛发育的特定阶段，次级玻璃体的正确形成需要大量的胶原蛋白。II 型胶原蛋白的单倍剂量不足导致无法达到该阈值，并且仅在晶状体后间隙形成残留的凝胶。这种异常是先天性的，并且在临床上似乎是静态的，这表明随后 II 型胶原蛋白的积累不能弥补玻璃体主要成分的这一阶段特异性不足。XI 型胶原蛋白在数量上是次要成分，COL11A1 的突变不会阻止玻璃体凝胶的大量形成；然而，由于 XI 型胶原蛋白在控制原纤维直径方面的作用，COL11A1 突变导致异常的纤维生成。这似乎反映在玻璃体裂隙灯检查中所见的层状束组织的可变性上。

▼ 历史
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赫尔曼等人（1975）提出，Stickler 综合征是“北美中西部最常见的常染色体显性结缔组织发育不良”。此外，他们认为“Stickler 综合征可能是影响亚伯拉罕·林肯和他儿子 Tad 的病症”。其他人认为林肯患有马凡氏综合症（ 154700 ）。在林肯祖父母的后代中发现了导致 SCA5 的突变；见600224。