远端关节畸形 1型

有证据表明远端关节弯曲 1A 型（DA1A） 和 2B4 型（DA2B4） 是由染色体 9p13 上TPM2 基因（ 190990 ）的杂合突变引起的。

TPM2 基因中的杂合突变也可导致线状体肌病-4（NEM4；609285），其表现出相似的特征并且可能与 DA1A 相同。

▼ 说明
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一般来说，远端关节姿势是一组以挛缩为特征的疾病，主要涉及四肢的远端部分。手具有特征性的位置，手指内侧重叠，握拳，手指尺骨偏斜，弯曲，足部畸形。其他关节的挛缩是可变的；没有相关的内脏异常，智力正常。巴姆沙德等人（1996）修订了Hall 等人的分类（1982）常见的孟德尔关节弯曲综合征。远端关节弯曲的各种表型根据它们彼此共享的特征的比例进行分层分类，并被指定为 DA1 到 DA10（Bamshad 等人的总结，2009）。

典型的远端关节弯曲是 1 型（DA1），其主要特征是弯曲足和畸形足。发育不全和/或没有一些指间折痕是常见的。肩部和臀部较少受到影响。虽然受影响关节的模式是一致的，但关节受影响的程度是高度可变的，马内翻畸形从轻微到严重不等，手部受累范围从第五指远端指间皱襞的孤立发育不全到严重握紧拳头和腕部尺骨偏斜（Bamshad 等人的总结，1996 年）。传统上，DA 被定义为没有明显的神经或肌肉疾病（Lin 等人，1977 年和Hall 等人，1982 年）），尽管最近的证据表明 DA1A 是由肌肉功能障碍引起的（Robinson 等人，2007 年；Mokbel 等人，2013 年；Davidson 等人，2013 年）（Bamshad 等人的总结，2009 年）。

远端关节弯曲 2B 型（Sheldon-Hall 综合征；见601680）中的先天性挛缩与 DA1 中观察到的相似，但受影响的个体往往有更突出的鼻唇沟、下斜的睑裂和小嘴。DA2B 被认为是最常见的远端关节弯曲疾病（Bamshad 等人的总结，2009 年）。

Beck 等人对诊断为 DA1 或 DA2B 的患者的综述（2013）发现相同的突变在某些家族中导致 DA1，在其他家族中导致 DA2B。不同基因座的 DA 临床特征之间或每个基因座与 DA1 或 DA2B 之间没有显着差异。作者认为 DA1 和 DA2B 可能代表同一疾病的极端表型。

远端关节姿势的遗传异质性

其他形式的远端关节弯曲包括 DA1B（ 614335 ），由染色体 12q23 上的 MYBPC1 基因（ 160794 ）突变引起；DA1C（ 619110 ），由染色体 16p11 上的 MYLPF 基因（ 617378 ）突变引起；DA2A（Freeman-Sheldon 综合征，193700），由染色体 17p13 上的 MYH3 基因（160720）突变引起；DA2B1（601680），由在TNNI2基因（突变191043）上11p15; DA2B2（ 618435 ），由染色体 11p15 上的 TNNT3 基因（ 600692 ）突变引起；DA2B3（618436），所引起的MYH3基因突变（160720） 在染色体 17p13 上；DA3（戈登综合征，114300）和DA5（108145），由染色体18p11上的PIEZO2基因（613629）突变引起；DA4（609128），尚未映射；DA5D（ 615065 ），由染色体 2q36 上的 ECEL1 基因（ 605896 ）突变引起；DA6（ 108200 ）; DA7（ 158300 ），由染色体 17p13.1 上的 MYH8 基因（ 160741 ）突变引起；DA9（ 121050 ），由染色体 5q23 上的 FBN2 基因（ 612570 ）突变引起；和 DA10（ 187370 ），对应到染色体 2q。

远端关节弯曲 8（DA8） 已被重新归类为挛缩、翼状胬肉和可变骨骼融合综合征 1A（CPSKF1A; 178110 ）。

有关DA2A 可能的常染色体隐性形式的讨论，请参阅277720。有关Illum 综合征的描述，请参见208155，包括“吹口哨”、中枢神经系统功能障碍以及中枢神经系统和肌肉中的钙沉积。

还有其他形式的多发性关节弯曲先天性（AMC），包括致死性先天性形式（参见 LCCS1, 253310）。

▼ 临床特点
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远端关节弯曲，1A1 型

巴姆沙德等人（1994）报道了来自犹他州的一个大型多代家庭（家庭 F）患有远端关节弯曲。所有受影响的个体都存在一种或多种诊断特征。在上肢，这些特征包括尺骨偏斜、弯曲、无屈曲折痕和压倒手指。在下肢，这些特征包括跖内翻、马蹄内翻、垂直距骨和跟骨外翻畸形。存在家族内变异性，一些患者也有髋关节脱位。巴姆沙德等人（1996）提供了家庭 F 的随访。有 15 名受影响的家庭成员表现出显着的表型表达变异性。最一致的特征是出生时手指重叠、手指屈曲异常和足部畸形，包括马蹄内翻和垂直距骨。临床严重程度从 1 名家庭成员的肩部和小腿无足部畸形的活动范围受限，到另一名家庭成员的手指重叠、弯曲、屈曲异常、尺骨偏斜、双侧马蹄内翻和双侧髋关节脱臼。五个人嘴巴小，嘴巴张开有轻微的限制。所有受影响的家庭成员智力正常。没有提到肌肉无力和/或萎缩。巴姆沙德等人（1996） 表明该家族的发现扩大了 DA1 的表型范围。

远端关节弯曲，2B4 型

塔杰沙吉等人（2007）报道了一对母女，年龄分别为 65 岁和 28 ，远端关节弯曲的形式最符合 2B 型。两人出生时均出现远端关节挛缩。检查时，两人都抱怨近端和远端肌肉无力，最突出的是手和脚。两名患者的其他显着特征包括听力障碍、高腭弓、短颈、身材矮小、近端关节挛缩、手掌光滑和脊柱侧弯。两者都没有心脏受累。肌肉活检显示 1 型纤维占优势，但没有其他主要异常。

柯等人（2013）报道了一位韩国母女患有远端关节弯曲 2B4 型。先证者是一个婴儿，出生时表现出弯曲的手指、重叠的手指和内收的拇指。她患有跟骨外翻畸形，右脚先天性垂直距骨，左脚马蹄内翻畸形。她还表现出微妙的面部畸形，包括三角脸、下斜的睑裂和小嘴。她有喂养困难并在几个月大时死亡，大概是死于吸入性肺炎。先证者的 25 岁母亲有四肢远端多处先天性挛缩，屈指畸形，所有手指尺骨偏斜，双侧距跟联合，左马蹄足。她也有轻微的双膝挛缩。面部特征包括具有向下倾斜的睑裂的三角形脸，耳垂低位的耳朵，小嘴，高弓形的上颚，后退的下巴，突出的鼻唇沟，宽而长的鼻梁和鼻根，以及长人中。她有一个短脖子和倾斜的肩膀。她也有轻微的双侧感音神经性听力障碍。肌电图显示全身性肌病，慢肌纤维相对保留。

Mroczek 等（2017）报道了一名患有先天性远端关节弯曲、面部畸形和肌病的女婴。她出生时需要机械通气，既没有吸吮反射也没有吞咽反射。畸形特征包括眼距过长、眼睛突出、骶髂区多毛、手腕、膝盖、手指和脚趾挛缩，以及双侧马蹄内翻足。她有持续性肌张力减退症。7 个月大时的肌肉活检显示肌纤维型不对称，1 型纤维选择性变小。在 13 个月大时，她的手脚小关节（手指和脚趾重叠）以及膝盖和髋关节出现挛缩，手腕和肘关节的屈曲度降低。她有一张细长的脸，双颞部狭窄的前额，前额发际线低，鼻子短，鼻梁凹陷，鼻唇沟不发达，嘴巴张开。她还患有双侧感音神经性听力损失。她在 2 岁零 8 个月时突然去世。

李等人（2018）报道了一个 4 代中国家庭（家庭 1）的 5 名受影响的成员，他们隔离了不同严重程度的远端关节弯曲 2B 型。先证者是一名 59 岁男性，四肢远端双侧对称性先天性挛缩，包括严重的尺偏、弯曲、拇指内收和手指重叠。他还有身材矮小和轻微的面部异常，包括一张三角形的脸、下斜的睑裂和一张小嘴。他的 2 个受影响的女儿有手指挛缩、弯曲畸形和畸形足。一名女儿怀孕，胎儿超声显示手腕伸展、握紧拳头和双侧畸形足。

▼ 诊断
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产前诊断

巴蒂等人（1988）报道了在一个有 2 名其他受影响成员（母亲和姐妹）的家庭中，在妊娠 18 周时通过超声对 I 型远端关节弯曲进行产前诊断。女婴的异常在出生时被证实。诊断基于以下事实：在整个超声波观察期间，手腕保持伸展并且手指“握拳”。回顾了其他形式的多发性关节挛缩的产前诊断。

▼ 遗传
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Bamshad 等人报道的家族中 DA1 的遗传模式（1994）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘
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Bamshad 等人在全基因组搜索中使用短串联重复（STR） 多态性（1994）将 DA1 基因定位到一个远端关节弯曲的大家族中 9 号染色体的着丝粒周围区域。连锁分析使用标记 GS-4 在 theta = 0.0 处产生了 5.90 的 lod 分数。对另一个家族的分析表明与同一基因座没有联系，表明可能存在基因座异质性。

通过在分离 DA2B 的中国家庭中进行 2 点连锁分析，Li 等人（2018）发现该疾病与 TPM2 基因附近的染色体 9p13 相关。

▼ 分子遗传学
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远端关节弯曲，1A 型

在具有 DA1A（家族 K5）的大型多代家庭的受影响成员中，最初由Bamshad 等人报告为家族 F（1994）并与第 9 号染色体的着丝粒周围区域相关联，Sung 等人（2003）鉴定了 TPM2 基因中的杂合错义突变（R91G; 190990.0001 ）。研究结果表明，这种形式的远端关节弯曲具有肌病起源，特别是在快肌纤维的收缩装置中。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。在另外 13 名患有类似疾病的先证者中未发现 TPM2 突变。

远端关节弯曲，2B4 型

Tajsharghi 等人在患有 远端关节弯曲最符合 2B 型的母女中（2007）鉴定了 TPM2 基因中的杂合突变（R133W; 190990.0004 ）。

在患有远端关节弯曲症 2B4 型的韩国母女中，Ko 等人（2013）在 TPM2 基因中发现了与Tajsharghi 等人在受影响的母亲和女儿中发现的相同的 R133W 突变（2007）。

在一个由无关父母所生的女婴中，先天性远端关节弯曲、面部畸形和肌病，Mroczek 等人（2017）在 TPM2 基因中发现了一个 de novo 杂合剪接位点突变。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变在父母或 100 名健康对照中不存在。

在分离 DA2B4 的中国家庭（家庭 1）的受影响成员中，Li 等人（2018）确定了 TPM2 基因中错义突变（Q103R; 190990.0010 ） 的杂合性。通过连锁分析和Sanger测序鉴定突变。

▼ 病机
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在体外研究中，Robinson 等人（2007）证明 TPM2 R91G 突变（ 190990.0001 ） 导致功能获得，在肌节蛋白激活的肌球蛋白 ATP 酶测定中 ATP 酶活性增加，反映钙敏感性增加并与收缩性增加一致。罗宾逊等人（2007）得出的结论是，突变会导致发育中肌肉的张力增加，从而通过主动过程而不是被动过程导致挛缩和肢体畸形。这些发现表明肌肉功能紊乱是 DA1A 的致病机制。

▼ 命名法
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霍尔等人（1983）在 350 名患有各种先天性挛缩的患者中，有 135 名确认了特定的先天性挛缩（关节弯曲）综合征。总是散发性，这是使用术语“先天性关节弯曲症”时通常所指的疾病。肌发育不全是Hall 等人选择的名称（1983）因为没有肢体肌肉，被纤维和脂肪组织取代，这是发现。出生时，特征性体位包括肩部内旋、肘部伸展和腕部屈曲。通常存在严重的足部马蹄内翻畸形。面部通常是圆形的，带有额中线毛细血管瘤和略小的下巴。智力正常。约 63% 有 4 个肢体（通常对称）受累，24% 主要累及下肢，13% 主要累及上肢。所有病例都是零星的。同卵双胞胎总是受到不和谐的影响。霍尔等人（1983）在 135 名患者中发现了 11 名，他们是一对同卵双胞胎中受影响的成员。作为总数的 8%，这种发生率似乎是一个显着的且可能具有生物学意义的过剩。

Hall（2020）指出术语 Amyoplasia（capitalized），它指定了Hall 等人详细描述的特定临床可识别状况（1983），不应与肌发育不全（未大写）混淆，表示缺乏肌肉组织。

▼ 历史
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关节弯曲是一个高度异质的类别（Hall 等，1977）。外周 AMC 的经典形式，由Hall 等人称为肌发育不全（1977），总是零星的。

拉卡西等人（1977）和Sack（1978）报道了一个出生时上肢和颈部所有关节屈曲受限且手指没有屈曲折痕的男性。马蹄内翻畸形通过双侧三重关节融合术和后来的跟腱延伸得到矫正。成年后他身材矮小，脊柱侧弯，髂骨后部有 4 个对称的凹坑。凝视，尤其是向上凝视，普遍受限，膝盖以下的肌肉萎缩。智力正常。他 2 岁的女儿也有同样的发现。肌肉活检正常。

丹特尔等人（1974）描述了一位父亲和他的 2 个女儿患有先天性挛缩和手指畸形、腹股沟疝、马蹄内翻足、髋关节脱位、下颌骨小、肩、肘、腕、膝和踝关节活动受限、颈短和血清肌酸磷酸激酶升高。作者回顾了关节弯曲和关节弯曲样疾病的家族形式。麦考马克等人（1980）报道了受影响的父亲、儿子和女儿。参见指距畸形（ 126050 ）。