脑动静脉畸形

脑动静脉畸形在几种遗传疾病中发生，包括遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT; 187300 ） 和遗传性神经皮肤血管瘤（ 106070 ）。IL6 基因（ 147620 ）中的启动子多态性与脑动静脉畸形颅内出血的易感性有关。KRAS 基因中的体细胞激活突变（ 190070 ） 已被确定为脑动静脉畸形的原因。

▼ 说明
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脑动静脉畸形是动脉和静脉之间曲折的、形态异常的血管通道，缺乏介入的毛细血管网络，使来自供血动脉的高压动脉血直接分流到静脉流出系统中。这些血管畸形发生在每 100,000 人中大约有 15 人，是年轻人和儿童出血性中风的主要原因（Nikolaev 等人的总结，2018 年）。

▼ 临床特点
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脑动静脉畸形被认为不同于脑海绵状血管畸形（ 116860 ），后者是静脉性的并且通常在动脉造影上是“无声的”（ Rigamonti, 1993 ）。

斯尼德等人（1979）报告了同一个母亲的 3 名同胞的脑动静脉畸形。两个是一个父亲的，第三个是另一个父亲的。HHT 和 von Hippel-Lindau 病被排除在外。他们发现了 4 个家族聚集实例的报告。Aberfeld 和 Rao（1981）报告了受影响的兄弟姐妹。横山等人（1991）描述了 3 个家庭的 6 个病例。其中包括一对父子，一对母子，以及男性和女性的表亲。他们对博伊德等人的报告发表了评论（1985）受影响的父亲和 3 个儿子和另一个父女组合。

▼ 生化特征
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陈等人（2009）发现，与来自 8 名癫痫患者的类似标本相比，来自 33 名脑动静脉畸形患者的血管外科标本中可溶性内皮糖蛋白（ENG; 131195 ） 的水平增加。然而，BAVM 患者和对照组之间膜结合内皮糖蛋白的表达没有差异，血浆可溶性内皮糖蛋白的表达没有差异。可溶性内皮糖蛋白在小鼠脑中的转导导致异常和发育不良的毛细血管结构的形成，并与基质金属蛋白酶活性和氧化自由基水平的增加有关。陈等人（2009）表明可溶性内皮糖蛋白可能通过充当诱饵受体在散发性 BAVM 的形成中发挥作用，从而抑制 TGF-β（TGFB1; 190180 ） 信号传导和 ENG 的功能性单倍体不足，如在遗传性出血性毛细血管扩张症患者中观察到的那样-1（HHT1；187300）。

▼ 分子遗传学
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与 IL6 启动子多态性的关联

在 180 名脑动静脉畸形（BAVM） 患者中，Pawlikowska 等人（2004）发现 IL6 基因中的启动子多态性（-174G/C; 147620.0001 ） 与颅内出血之间存在关联。与 C 等位基因携带者相比，G 等位基因纯合子患者颅内出血的风险增加（优势比为 2.62）。在 BAVM 患者的脑组织中，Chen 等人（2006）发现与 GC 和 CC 基因型相比，最高的 IL6 蛋白和 mRNA 水平与 IL6 -174GG 基因型相关。与没有出血的患者相比，有出血表现的患者的 BAVM 组织中 IL6 蛋白水平升高。体内研究表明，IL6 增强了 IL1B 的表达和活性。147720），TNFA（191160），IL8（146930），和几个基质金属蛋白酶，MMP3（185250），MMP9（120361）和MMP12（601046）。IL6 还增加了培养的人脑内皮细胞的增殖和迁移。陈等人（2006）表明 IL6 表达可能调节下游炎症和血管生成靶点，这些靶点导致 BAVM 中的颅内出血。

KRAS中的体细胞突变

尼古拉耶夫等人（2018）分析了 BAVM 患者的组织和血液样本，以检测体细胞突变。他们对主要研究组 26 名患者的 BAVM 组织样本和其中 17 名患者的配对血液样本进行了外显子组 DNA 测序，并通过对初始研究组 39 名患者的组织样本进行液滴指趾 PCR 分析证实了他们的发现。其中 21 人有匹配的血液样本）和来自孤立验证组的 33 名患者。尼古拉耶夫等人（2018）检测到体细胞激活 KRAS 突变 gly12 到 asp（ 190070.0025 ） 和 gly12 到 val（ 190070.0026） 在来自 72 名患者中的 45 名的组织样本中，而在 21 个配对的血液样本中没有一个。在源自 BAVM 的富含内皮细胞的培养物中，Nikolaev 等人（2018）检测到 KRAS 突变并观察到突变体 KRAS（KRAS G12V） 在体外内皮细胞中的表达诱导增加的 ERK 活性，增加与血管生成和 Notch（ 190198 ） 信号相关基因的表达，并增强迁移行为。这些过程通过抑制 MAPK-ERK 信号传导而逆转（参见176872）。尼古拉耶夫等人（2018） 得出的结论是，他们在分析的大多数 BAVM 组织样本中发现了激活的 KRAS 突变，并提出这些畸形的发展是 KRAS 诱导的脑上皮细胞中 MAPK-ERK 信号通路激活的结果。

▼ 动物模型
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墨菲等人（2008）发现具有组成型活性 Notch4 的小鼠（ 164951） 出生时内皮细胞中的表达在 3 周龄时出现脑动静脉畸形的标志，包括脑动静脉分流和血管扩大。大多数在 5 周龄时死亡。大约 25% 的突变小鼠表现出神经功能障碍的迹象，包括共济失调和癫痫发作。影像学研究检测到脑动静脉畸形。Notch4 的抑制解决了共济失调并逆转了疾病进展，证明 Notch4 不仅足以诱导而且还需要维持疾病。尸检显示大脑皮层和小脑内出血和神经​​元细胞死亡，以及大脑微血管系统广泛扩大，同时毛细血管密度降低。