抗磷脂综合征

“抗磷脂综合征”这一名称被提议用于将动脉和静脉血栓形成、反复流产和免疫性血小板减少症与一系列针对细胞磷脂成分的自身抗体相关联。抗心磷脂抗体可能与心磷脂和其他带负电荷的磷脂反应，包括 β-2-糖蛋白 I（B2GPI，APOH；138700）。术语“狼疮抗凝剂”是指一组异质抗体，最常见的是 IgG 类型，通过它们对体外凝血试验的凝血活性磷脂成分的抑制作用进行检测（Matthey 等人的总结，1989 年）。

肖恩菲尔德等人（2008）指出，抗磷脂综合征的特征是多达 30 种不同的自身抗体，包括针对血小板、糖蛋白、凝血因子、核纤层蛋白、线粒体抗原和细胞表面标志物的抗体。其中一些可能对综合征的血栓形成趋势具有累加作用。

Ruiz-Irastorza 等（2010）回顾了与抗磷脂综合征相关的病理生理学、临床、诊断和治疗进展。

各种自身免疫病症集群中的家庭，包括自身免疫性血小板减少症（188030），被别处讨论（例如，109100，269200）。

▼ 临床特点
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海伦等人（1998）描述了患有狼疮抗凝物、抗心磷脂-免疫球蛋白 G 水平升高和系统性红斑狼疮的兄弟姐妹（SLE; 152700） 或相关的自身免疫性疾病。两名患者在很小的时候都经历了静脉血栓并发症。该女性在 22 岁时首次出现右腿自发性深静脉血栓形成的症状。弟弟在 13 岁时因多关节关节炎和肝脾肿大的症状住院。他被发现有狼疮的血清学和组织学证据。17 岁时，他因轻微外伤出现右腿深静脉血栓形成。Hoshide 等人提出狼疮抗凝剂的存在与心脏瓣膜异常的发展之间存在关联（1998），他描述了与狼疮抗凝剂相关的 SLE 患者的典型二尖瓣狭窄。

布伦纳等人（1996）观察了一位 23 岁的女性和她 19 岁的姐姐，他们是表亲婚姻的后代，他们出现了不寻常的复发性严重血栓栓塞现象，被发现患有家族性抗磷脂综合征，并且是杂合子对于因子 V 的 R506Q 突变（ 612309.0001）。遗传性和获得性 APC 抗性的共存被认为可以解释血栓栓塞的严重性。年长的同胞在第三次怀孕时出现左腿近端深静脉血栓形成和宫内胎儿死亡。在第四次怀孕期间，她从妊娠第 10 周开始接受依诺肝素治疗，但在妊娠 20 周时发生宫内胎儿死亡。三周后，她出现了右腘深静脉血栓形成。妹妹因骨扫描证实腰椎 L4 梗塞、早孕流产和全血细胞减少症入院。

秋口等人（1999）报道了一个有 3 代表亲婚姻的 2 代家庭，孤立了狼疮抗凝剂和 Binswanger 病。这位 60 岁的先证者在 57 岁时开始隐匿性下降。狼疮抗凝物呈阳性，但抗心磷脂抗体呈阴性。多处腔隙存在于一名弟弟、一名同样患有静脉血栓形成的妹妹和一名同样患有 SLE 的女儿身上。

格尔凡德等人（1999）报道了连续 39 名原发性抗磷脂综合征患者全身和眼部受累。前 20 名连续患者接受了视网膜荧光素血管造影术。最常见的全身受累形式包括胎儿丢失（46%）、中枢神经系统受累（44%） 和静脉血栓形成（41%）。33% 的患者有眼部症状；这些通常是视觉障碍，而且通常是短暂的。在 13% 的患者中发现了与疾病直接相关的病理性眼部表现，只有 5% 的患者有眼内病理，包括非常轻微的视网膜病变。只有 6% 的无症状患者有眼部表现。常规视网膜血管造影未显示任何额外信息。作者得出结论，原发性抗磷脂综合征的眼部受累并不常见。暂时性视觉障碍很常见，尽管其中大多数与中枢神经系统有关，而不是与眼部缺血有关。

米塞罗基等人（2001）评估了 13 名在抗心磷脂抗体存在下出现眼部炎症的患者的眼科特征。所有患者的抗心磷脂抗体滴度异常，主要是 IgG 同种型；46% 有免疫激活标记。全身症状经常与眼部疾病有关。就诊时最常见的眼部症状是视力模糊（62%），其次是疼痛（23%） 和视力丧失（15%）。76% 的患者有眼前节异常，包括虹膜炎（62%）、巩膜炎（15%） 和丝状角膜炎（7%）。最常见的后段特征是视网膜血管炎（60%），其次是玻璃体炎（38%）、视网膜脱离（15%）、巩膜炎（7%） 和视网膜中央动脉阻塞（7%）。

▼ 测绘
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哈德森等人（1997）发现染色体 6p21.3 上的 HLA-DRB1*14 等位基因与家族性抗磷脂综合征之间可能存在联系。

▼ 遗传
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Exner 等人报道了狼疮抗凝剂的家族性发生（1980）和Mackie 等人（1987）。在这些报告中，指示病例患有系统性红斑狼疮或相关的免疫疾病，而他们的许多家庭成员有多种提示狼疮样综合征的临床血清学特征。马太等人（1989）描述了一个家族，其中几个成员有抗心磷脂抗体，2 人有狼疮抗凝物，但都没有症状。

为了制定家族性抗磷脂综合征的诊断标准，Goel 等人（1999）研究了一个以上受影响成员的家庭，检查了可能的遗传模式，并确定了与潜在候选基因的联系。在 7 个家庭中，101 个家庭成员中有 30 个符合该综合征的诊断标准。分离研究拒绝了环境和常染色体隐性模型，并且数据最适合显性或共显性模型。连锁分析显示抗磷脂综合征和几个候选基因的孤立分离。

▼ 病机
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麦克尼尔等人（1990）将 β-2-糖蛋白 I（B2GPI, APOH; 138700 ）鉴定为抗磷脂抗体（APA） 与心磷脂结合所需的辅因子。这些发现表明 APA 针对包括 B2GPI 在内的复杂抗原。此外，在没有抗心磷脂抗体的情况下，B2GPI 与阴离子磷脂结合。麦克尼尔等人（1990）假设抗心磷脂 APA 可能会干扰体内 apoH 的功能，这可以解释这些抗体与血栓形成倾向的关联。

▼ 分子遗传学
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广濑等人（1999）在对来自不同种族背景的 370 名健康对照的研究中发现，APOH 基因（V247L） 的多态性与亚洲抗磷脂综合征患者的抗β2-糖蛋白 I（B2GPI） 抗体水平降低显着相关和 149 名 APS 患者。V 等位基因和 VV 基因型在患有抗磷脂综合征的亚洲患者中比在对照组中更常见（分别为 p = 0.0028 和 p = 0.0023）。将白种人或非裔美国人 APS 患者与适当的对照进行比较时，等位基因或基因型频率没有显着差异。在亚洲 APS 患者中看到的等位基因和基因型频率的差异仅限于那些具有抗 B2GPI 抗体的患者。

▼ 动物模型
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在被动转移人抗磷脂抗体诱导的抗磷脂综合征小鼠模型中，Girardi 等人（2003）表明补体激活在胎儿丢失和组织损伤中起着重要的作用。具体而言，他们确定了 C5a 和 C5a 受体（C5R1; 113995 ）相互作用的促炎后遗症以及中性粒细胞的募集作为将致病性抗磷脂抗体与胎儿损伤联系起来的关键中间体。他们的结论是基于 C5a 受体缺陷和 C5a 受体拮抗肽的胎儿保护作用、抗 C5 小鼠抗体和 C5 -/- 小鼠的类似发现，其中 C5a 生成被阻止，以及中性粒细胞耗竭的影响。