抗凝血酶 3 缺乏症

抗凝血酶 III 是凝血酶（ 176930 ）和其他凝血蛋白酶的最重要抑制剂。它属于抑制剂和结构相关蛋白质的丝氨酸蛋白酶抑制剂（serpin）超家族，其中包含已进化为吸引和捕获某些蛋白酶的反应中心。遗传性抗凝血酶 III 缺乏症（AT3D；613118 ）是静脉血栓栓塞（THPH7）早期发展的危险因素（Lane 等人的总结，1994 年）。

抗凝血酶 III 通过直接抑制凝血酶活性和干扰凝血级联的早期阶段来调节凝块形成。罗森伯格和鲍尔（1987）对抗凝剂系统中的缺陷进行了出色的回顾。他们写道：“凝血级联反应可以被描述为一系列反应，其中酶原、辅因子和转化酶相互作用，在天然表面形成多分子复合物。在每种情况下，如果要以任何显着的速率将酶原转化为相应的丝氨酸蛋白酶，则必须存在 4 种反应物。能够对级联的各个步骤产生抑制作用的主要天然抗凝系统是分别调节丝氨酸蛋白酶和辅因子或活化辅因子的肝素-抗凝血酶和蛋白 C-血栓调节蛋白机制。

▼ 克隆与表达
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博克等人（1982）从人肝脏 cDNA 文库中克隆了 AT3 cDNA。比约克等人（ 1981 , 1982）还克隆并表征了 AT3 基因，该基因编码推断的 432 个氨基酸的成熟分泌肽，其中 6 个是形成 3 个二硫键的半胱氨酸。该蛋白质具有 4 个糖基化位点。它由 32 个残基的前导序列合成，该序列在从肝细胞分泌到血液中之前被切割。该蛋白质包含 2 个重要的功能域，即反应中心和糖胺聚糖结合位点。反应中心位于 C 末端附近，蛋白酶靶点切割位点位于 arg393-ser394 抑制剂上。糖胺聚糖结合区位于 N 末端，参与与肝素和某些内皮细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的相互作用。反应中心和肝素结合位点构象相连；莱恩等人，1994 年）。

▼ 基因结构
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AT3基因有7个外显子。它包含 9 个完整的和 1 个部分重复的 ALU 序列元素，它们出现在基因内含子中的频率（内含子序列的约 22%）比整个基因组中（约 5%）的频率更高（Chandra et al. ，1983 年；Olds 等人，1993 年）。

▼ 测绘
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Kao 等人使用纯化的 AT3 基因 cDNA 探针和一系列人/中国仓鼠细胞杂交体（1984）通过 Southern 印迹分析将该基因分配到 1 号染色体。高等人（1984）将 AT3 基因分配给 1p31.3-qter。

通过原位杂交和定量分析 1 号染色体缺失载体中的 DNA 剂量，Bock 等人（1985）将 AT3 分配给 1q23-q25。帕克斯蒂斯等人（1989）报告了 AT3 和匿名 DNA 片段 D1S75 之间的连锁数据（最大 lod 分数 = 4.67，theta = 11.4）。在Rouleau 等人制作的 1 号染色体连锁图谱中（1990）得出的结论是 AT3 位于 FY 远端约 17 cM（ 110700 ）。

▼ 分子遗传学
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普罗乔尼克等人（1983）发现 AT-III 缺陷家族的受影响成员中 AT3 基因缺失（ 613118 ），但在另一个家族的受影响成员中未发现缺失。在密码子 304 和 305 处的基因中发现了一个常见的 DNA 多态性，它们分别编码亮氨酸和谷氨酰胺，并且是 CTGCAA 或 CTGCAG。尽管这些在氨基酸代码上是同义的，但它们在 Pst1 限制方面有所不同，前者没有被切割。

Bock 和 Prochownik（1987）在 16 个 AT-III 缺陷家族中的 1 个中发现了 AT3 基因座的半合子。在剩余的 15 个亲属中，存在 2 个 AT3 基因拷贝，并且在全基因组 Southern 印迹水平上似乎非常正常。这向作者表明，AT3 基因中的小缺失、插入或有限的核苷酸替换，或涉及生物活性 AT3 的加工、修饰或分泌的“反式作用”缺陷是造成绝大多数异常的原因。

Sacks 等人使用 DNA 探针（1988）在 2 个遗传性抗凝血酶 III 缺乏症家族中没有发现基因缺失的证据。然而，连锁分析显示 AT3 基因（以常见多态性为标志）与疾病之间存在密切连锁（无重组）。

博格等人（1988）鉴定了一种新的 AT-III 变体，其显示有缺陷的肝素结合（ 107300.0016 ）。这种和其他显示肝素结合缺陷的 AT-III 突变形式表明精氨酸 47 是抗凝血酶中的主要肝素结合位点。博格等人（1990）研究了降低肝素亲和力的基础。

莱昂等人（1988）使用交叉免疫电聚焦（CIEF）研究 16 个具有先天性 AT-III 缺陷家族的分子异质性。其中，8个家系存在AT-III数量不足，CIEF模式正常。在研究的 8 个 AT-III 分子变体中，有 6 个具有 2 种异常模式中的一种，这取决于它们是与肝素结合有缺陷的变体还是与丝氨酸蛋白酶结合有缺陷的变体。在丝氨酸蛋白酶失活方面有缺陷的两种变体显示出正常的 CIEF 模式。

吴等人（1989）使用 PCR 来证明由于存在 32 或 108 bp 非同源 DNA 片段，AT3 基因的 DNA 长度多态性为 5-prime（Bock 和 Levitan，1983）。残基 pro41 和 arg47 处的突变导致肝素结合的丧失，而反应位点的残基 arg393 和 ser394 处的突变导致凝血酶抑制活性的丧失。

格兰迪等人（1991）指出，虽然AT-III缺乏通常遵循继承的一个常染色体显性遗传模式，结合已经显示出少数患者具有缺陷肝素是纯合在arg47残余病变（参见107300.0003，107300.0015）。

抗凝血酶变体的分类

Sas（1988）和De Stefano 和 Leone（1989）解决了导致缺乏的抗凝血酶 III 突变形式的分类问题。Sas（1988）评论了 AT-III 变体分类的混乱状态，并使用术语“地名”作为分配给变体的地理名称。

曼森等人（1989）将 AT3 基因突变分类为 CRM 阴性（也称为“经典”或 I 型）和 CRM 阳性（也称为“突变”或 II 型）病例；在 II 型中，免疫学方法证明了来自突变等位基因的血浆蛋白产物。曼森等人（1989）进一步将 AT-III 突变体分为涉及 N 端 2 个肝素结合位点之一的突变体（pro41 或 arg47 处的突变）和涉及 C 端凝血酶结合区的突变体（ala382、arg393 中的突变）、ser394 或 pro407）。

埃默里奇等人（1994）指出，Lane 等人（1993）提出了 AT3 遗传异常的新分类。I 型（定量）缺陷主要是由于无义突变、移码突变和大缺失导致突变等位基因的表达。II 型（定性）缺陷是由于错义突变导致 AT3 正常循环水平，具有异常反应位点（RS）或异常肝素结合位点（HBS）。影响serpins 中高度保守的结构域的氨基酸取代，即P1-prime 的C 末端，导致AT3 循环水平降低并阻止凝血蛋白酶抑制和肝素结合亲和力；这种突变被描述为具有多效性效应（PE）。

Blajchman 等人（1992）对遗传性抗凝血酶缺乏症的分子缺陷进行了综述。

莱恩等人（1996）对抗凝血酶缺乏症的分子遗传学进行了广泛的回顾。

莱恩等人（1994）描述了 AT3 基因突变的数据库。据说最近的更新列出了 184 个条目：68 份 I 型“经典”缺陷报告和 116 份 II 型“变异”缺陷报告。

Perry 和 Carrell（1996）还提供了导致 I 型和 II 型缺陷的 AT3 突变目录。

Roychoudhury 和 Nei（1988）列出了等位基因变异的基因频率数据。

▼ 动物模型
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抗凝血酶羧基末端环的裂解诱导分子的构象变化。奥莱利等人（1999）证明抗凝血酶的裂解构象在小鼠模型中具有有效的抗血管生成和抗肿瘤活性。完整抗凝血酶的潜在形式，其构象与裂解分子相似，也抑制血管生成和肿瘤生长。奥莱利等人（1999）得出的结论是，这些数据提供了进一步的证据，证明凝血和纤维蛋白溶解途径直接参与血管生成的调节。奥莱利等人（1999）发现裂解的抗凝血酶以剂量依赖性方式有效抑制由牛成纤维细胞生长因子或血管内皮生长因子诱导的内皮细胞增殖，在 50 至 100 ng/ml 时可观察到半数最大抑制。奥莱利等人（1999）建议裂解的抗凝血酶和其他血管生成抑制剂在癌症和其他血管生成依赖性疾病的治疗中提供了提高疗效和降低毒性的潜力。

格林等人（2003）表明果蝇的“坏死”（nec）突变可以模拟 α-1-抗胰蛋白酶缺乏症。他们确定了 2 个 nec 突变，该突变与导致新生儿血栓形成的抗凝血酶点突变同源。携带与 Siiyama 变体抗胰蛋白酶（ 107400.0039 ）中发现的氨基酸替代相当的转基因果蝇未能补充 nec-null 突变，并证明了野生型 nec 等位基因的显性温度依赖性失活。格林等人（2003）得出结论，果蝇 nec 系统可以用作研究体内丝氨酸蛋白酶抑制剂聚合的强大系统。

▼ 等位基因变体（ 50 个选定的例子）：
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.0001 由于抗凝血酶 III 缺乏症导致的血小板增多症
SERPIN1, ALA404THR
这种被命名为 AT-III Oslo 的变体是在Egeberg（1965）首次描述为由于缺乏 AT-III（ 613118 ）导致的血栓形成倾向的一个家族中发现的。胡尔廷等人（1988）提供了进一步的信息。AT-III Oslo 是 I 型缺乏症。AT-III 蛋白在免疫和功能测定中均降低。

.0002移至 107300.0007

.0003 由于抗凝血酶 III 缺乏症导致的血栓形成倾向
SERPINC1, ARG47CYS
Sakuragawa 等人描述了 AT-III Toyama（1983）。在患有复发性血栓性静脉炎和 AT-III 缺乏症的患者（ 613118 ）中，Koide 等人（1984）确定了 AT-III Toyama 的纯合性，这是一种 arg47 到 cys 的替代。对于突变杂合的家庭成员没有症状。

这种突变也被描述为 AT-III Paris（ Wolf et al., 1982 ）、AT-III Padua-2（ Girolami et al., 1983 ）、AT-III Tours（ Duchange et al., 1986 ）、AT- III Barcelona-2（ Fontcuberta et al., 1988 ）、AT-III Alger（ Fischer et al., 1986 ）、AT-III Amiens 和 AT-III Paris-2。

查斯等人（1984）在一个法国家庭的 9 名成员中发现了杂合状态的异常，所有成员都没有血栓并发症。杜尚等人（1986）证实该家族中的突变（AT-III Tours）是 C 到 T 的转变，导致 arg47 到 cys 取代。AT-III Tours 的缺陷表明，在没有肝素的情况下仍能保持正常活性，在有肝素的情况下活性降低，肝素结合能力降低或完全丧失。大多数 3 型缺陷在杂合子状态下是沉默的，仅在纯合子中与严重的血栓性疾病相关（Boyer 等人，1986 年；Sakuragawa 等人，1983 年；Duchange 等人，1987 年）。

该变体由Fischer 等人以纯合形式描述（1986），由布鲁内尔等人展示（1987）还用半胱氨酸替代精氨酸 47。Perry 和 Carrell（1989）鉴定了相同的突变。

.0004 由于抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1
Leone 等人研究了 AT-III Roma（1983）和De Stefano 等人（1987）。

.0005 从数据库中删除

.0006 由于抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1
在Girolami 等人描述的 AT-III Trento 家族中（1984），尽管发现该变体导致抗凝血酶 III 活性总体下降，但 5 个具有该变体的个体中只有 1 个表现出血栓形成现象（ 613118 ）。Girolami 等人的进一步研究（1986）表明 von Willebrand 缺陷在这个家族中孤立分离。只有有症状的提议者和侄女表现出孤立的 AT III 异常。作者指出，提议者的侄女非常年轻，并暗示她极有可能发展为血栓形成。

.0007 抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1, ALA384PRO
Barbui 等人描述了 AT-III 维琴察（1983）。

Aiach 等人描述了相同的变体（1985）作为 AT-III Charleville。Molho-Sabatier 等（1989）证明 AT-III Charleville 突变代表脯氨酸在残基 384 处被丙氨酸取代。

Perry 和 Carrell（1989）以及Caso 等人（1991）也证明了这种变化，这是由外显子 6 中 GCA 到 CCA 的转变引起的。这是一个反应性位点突变。佩瓦丘克等人（1990）使用 PCR 来识别具有广泛深静脉血栓形成史的家族中的相同异常（ 613118 ）。

该变体也被称为 AT-III Cambridge I 和 AT-III Sudbury（Pewarchuk 等，1990）。

.0008移至 107300.0003

.0009 由于抗凝血酶 III 缺乏症导致的血栓形成倾向
SERPIN1
在突尼斯一个大家庭的 4 名成员中，Boyer 等人（1986）确定了抗凝血酶 III 的定性缺陷，命名为 AT-III Fontainebleu。提议者是一名 3 岁女孩，尽管口服抗凝剂治疗，但仍死于大量心内血栓形成。在血浆中检测不到肝素辅因子活性，并且不存在抗因子 Xa 活性。她的父母、表亲和姐姐的肝素辅因子活性水平接近正常水平的 50%。博耶等人（1986）得出的结论是异常蛋白质在前体中以纯合状态存在，在她的父母和姐妹中以杂合状态存在。只有提案有血栓形成事件（ 613118 ）。

.0010 抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1, ARG393PRO
Leone 等人描述的 AT-III Pescara（1987）在一个血栓发生率高的家庭（ 613118 ）中，Lane 等人证明了这一点（1989）在 AT3 基因中有 CGT 到 CCT 的变化，导致脯氨酸取代精氨酸 393。缺陷涉及与丝氨酸蛋白酶的结合。

.0011 抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1, SER394LEU
桑布拉诺等人（1986）在一名 16 岁女孩的 AT-III 中发现了一个定性缺陷，命名为 AT-III Denver，她在开始口服避孕药 2 个月后出现急性下肢深静脉血栓形成（ 613118 ）。在 2 代的 7 个家庭成员中有 3 个记录了质量缺陷。结构异常是丝氨酸 394 被亮氨酸取代。斯蒂芬斯等人进一步研究了 AT-III 丹佛（1987 年，1988 年）。

在 AT-III Milano-2 中，Olds 等人（1989）发现密码子 394 中 TCG 到 TTG 的变化预测相同的 ser394 到 leu 取代。这种突变在丝氨酸蛋白酶抑制剂活性方面有缺陷，但能正常结合肝素。

.0012 重新分类 - 意义未知的变体
SERPIN1, PRO41LEU
这种变体，以前称为抗凝血酶 III 缺陷导致的血栓形成，已被重新分类，因为它对表型的贡献尚未得到证实。

Chang 和 Tran（1986）、Aiach 等人描述了 AT-III Clichy，用亮氨酸替代脯氨酸 41（1987）和Molho-Sabatier 等人（1989）。该变体也被称为 AT-III Clichy-2、AT-III Basel、AT-III Franconville。

艾奇等人（1987）在一名患有胸廓出口综合征的 24 岁女性中发现了杂合状态的突变。

Perry 和 Carrell（1989）描述了这种肝素结合突变中的相同替换，这是由外显子 2 中 CGT 到 CAT 的变化引起的。

奥尔兹等人（1990）指出，这种突变发生在 CG 二核苷酸内，这是公认的单碱基突变热点。

在一名被转诊进行常规孕前检查的妇女及其几名家庭成员中，de Roux 等人（1990）发现 pro41 到 leu 突变的杂合性。没有人有血栓并发症。对突变体 AT-III 特性的测试表明，脯氨酸 41 与肝素诱导的分子变化有关，而不是与激活剂的主要结合有关。

.0013 抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1, VAL-3GLU
达利等人描述了 AT-III 都柏林（1987） 3 名爱尔兰人处于杂合状态，没有高凝相关问题的证据。在对 AT-III 都柏林杂合子中的 AT3 基因进行测序的过程中，Daly 等人（1990）在信号肽的 -3 位确定了缬氨酸到谷氨酸的取代。第二个正在调查复发性血栓形成的无关个体被发现是杂合子的相同突变。来自两个杂合子的抗凝血酶蛋白的 N 端测序显示截短的抗凝血酶，其中不存在 N 端二肽。戴利等人（1990）提出，前肽突变将信号肽酶切割重定向到成熟蛋白质下游的 2 个氨基酸位点。

杜尔等人（1992）在西南部的德国人和葡萄牙人中发现了这种突变，频率分别为 0.007 和 0.00024。

.0014 由于抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1
格劳等人（1988）描述了一个具有血栓形成倾向的西班牙家庭的 4 名成员中 AT-III 的定量和定性缺陷（ 613118 ）。作者将该变体称为 AT-III Barcelona。

.0015 抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1, ARG47HIS
欧文等（1987）描述了这种肝素结合缺陷（AT-III Rouen I），即精氨酸 47（R47H）处的组氨酸取代。Perry 和 Carrell（1989）发现了相同的替代，由外显子 2 中 CCG 到 CTG 的变化引起。

卡索等人（1990）在一个家族的几个成员中发现了相同的突变，他们称之为抗凝血酶 Padua I。似乎没有病理后果（即血栓形成）与该家族的突变有关。卡索等人（1990）指出替换是由外显子 2 中的 CGT 变为 CAT 引起的。

埃默里奇等人（1994）报道了 2 个有 AT-III 缺陷（ 613118 ）和血栓栓塞事件的兄弟，他们是 AT3 基因中 2 个突变的复合杂合子：R47H，遗传自母亲，以及 9-bp 缺失（ 107300.0050 ），可能遗传自父亲，他在 68 岁时死于肺栓塞。 9-bp 缺失导致 val426 被 ala 取代，三肽 ala427-asn428-pro429 缺失，以及 cys430 移动到位置 427，这可能是破坏最后一个二硫键的形成。

.0016 抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1, ARG47SER
博格等人（1988）鉴定了一名 40 岁男子的 AT3 基因中 arg47 到 ser（R47S）取代的杂合性，该男子因突发心肌梗塞入院，但没有广泛的冠状动脉疾病。他 13 岁的女儿也表现出同样的抗凝血酶异常。被命名为 AT-III Rouen II 的变体显示出有缺陷的肝素和硫酸乙酰肝素活性。没有明确的血栓形成家族史。

.0017移至 107300.0003

.0018 抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPINC1, ARG393CYS
在一名 47 岁的患者中，出现复发性静脉血栓栓塞（ 613118 ），Aiach 等人（1988）在 AT3 基因中发现了一个反应位点变体 AT-III Avranches，它将精氨酸 393 变为半胱氨酸。他们在患者的 2 名亲属中发现了相同的异常，即丝氨酸蛋白酶抑制缺陷。

.0019 抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1, PRO407LEU
在犹他州一个患有抗凝血酶 III 缺乏症和血栓形成的家庭成员中（ 613118 ）（Bock 等人，1985 年），Bock 等人（1988）鉴定了 AT3 基因中亮氨酸替代脯氨酸 407 的杂合性。AT-III 犹他州导致 I 型缺陷；抗凝血酶 III 在免疫学和功能分析中均显示出 50% 的下降。

.0020 抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPINC1, ARG393CYS
莱恩等人描述的 AT-III 诺斯威克公园（1987），由Erdjument 等人展示（1988）用半胱氨酸替代精氨酸 393。Erdjument 等人发现了相同的替换（1988）在 AT-III Milano-1。该突变导致血栓形成（ 613118 ）。

.0021 抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1, ARG393HIS
莱恩等人描述的 AT-III 格拉斯哥（1987），由Erdjument 等人展示（1988）和Owen 等人（1988）用组氨酸替代精氨酸 393 并导致血栓形成（ 613118 ）。

莱恩等人（1989）表明 AT-III Sheffield 具有相同的替代。欧文等（1988）还证明了在一名有血栓事件史的 41 岁男性中，精氨酸在残基 393 处被组氨酸替代。精氨酸 393 位于参与与凝血酶相互作用的位点；因此解释了这种突变对血栓形成的易感性。Molho-Sabatier 等（1989）还发现了 AT-III 变异形式的 arg393 到他的突变。

Erdjument 等人发现了 AT-III Chicago，一种与血栓性疾病相关的功能失活的抗凝血酶 III（1989）具有相同的替代。

.0022 由于抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1, ALA382THR
在一个法裔加拿大家庭中，Devraj-Kizuk 等人（1988）证明了具有缺陷丝氨酸蛋白酶活性的 AT-III 结构突变体，他们将其称为 AT-III Hamilton。提案人，一名 54 岁男性，有反复血栓栓塞事件史（ 613118 ），和他的 2 个无症状成年子女是杂合子。外显子 6 在密码子 382 的第一个碱基中显示出 G 到 A 点突变，导致丙氨酸被苏氨酸取代。Alanine-382 是酶反应中心的 12 个残基，是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族中的高度保守氨基酸，称为丝氨酸蛋白酶抑制剂。在这个反应性位点突变中，Perry 和 Carrell（1989）发现苏氨酸取代丙氨酸 382 作为外显子 6 中 GCA 到 ACA 变化的结果。

.0023 由于抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1, ILE7ASN
布伦南等人（1988）证明了天冬酰胺取代了突变抗凝血酶 III 中第 7 位的异亮氨酸，命名为 AT-III Rouen III，从肺栓塞患者的血浆中分离出来（ 613118 ）。该突变引入了新的 asn-cys-thr 糖基化序列。新的寡糖附着位点占据了假定的肝素结合位点的基础，这一发现解释了随之而来的肝素亲和力降低。Perry 和 Carrell（1989）也发现这种替代是由于 ATC 到 AAC 的变化，作为肝素结合缺陷分子的基础。

.0024移至 107300.0012

.0025移至 107300.0003

.0026 由于抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPINC1, ARG24CYS
在一名 25 岁男性意外发生冠状动脉血栓形成（ 613118 ）中，Borg 等人（1990）在 AT3 基因的外显子 2 的核苷酸 166 处确定了 CGC 到 TGC 转换的杂合性，导致 arg24 到 cys 取代。他从无症状的父亲那里继承了这种突变。他从他的母亲那里继承了低纤维蛋白原血症。AT3 突变，称为 AT-III Rouen IV，导致肝素结合受损。

.0027 由于抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1, ALA384SER
哈珀等人（1991）鉴定了 AT-III Cambridge II，它用丝氨酸替代了丙氨酸 384。该突变发生在与 AT-III Cambridge I（ 107300.0007 ）相同的密码子处。佩里等人（1991）确定了 4 名具有相同抗凝血酶变异体的无关人员，其中一名与复发性静脉血栓形成有关（ 613118））。在每种情况下，血浆抗凝血酶浓度都是正常的，唯一的功能异常是肝素诱导的凝血酶抑制作用轻微但持续下降，表明在分子反应中心或附近发生了突变。外显子 6 的扩增和直接测序显示核苷酸 1246 处发生 G 到 T 突变，这对应于残基 384 处丝氨酸被丙氨酸取代。

.0028 由于抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPINC1, 1-BP DEL, A
格兰迪等人（1991）确定了 2 名患者，每个患者都来自分离出 AT-III 缺陷和血栓形成史的无关家族（ 613118 ），他们是不同移码突变的杂合子，这些突变涉及 AT3 基因外显子 4 中的相同 GAG 密码子（glu245）。一名患者具有 A 核苷酸的杂合缺失，而第二名患者具有 A 和 G 的杂合缺失（ 107300.0029 ）。格兰迪等人（1991）指出易缺失的 glu245 密码子位于 GAGAG 基序内，该基序实际上是一个短重叠的同向重复序列。此外，一个短的反向重复位于缺失位点的两侧。他们指出了 F8、HPRT、HBA2 和 HBB 基因中相似的缺失热点，并指出了这些热点的共同特征。

.0029 抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPINC1, 2-BP DEL, AG
格兰迪等人（1991）确定了 2 名患者，每个患者都来自分离出 AT-III 缺陷和血栓形成史的无关家族（ 613118 ），他们是不同移码突变的杂合子，这些突变涉及 AT3 基因外显子 4 中的相同 GAG 密码子（glu245）。一名患者具有 A 核苷酸的杂合缺失（ 107300.0028 ），而第二名患者具有A 和 G 的杂合缺失。Grundy等人（1991）指出易缺失的 glu245 密码子位于 GAGAG 基序内，该基序实际上是一个短重叠的同向重复序列。此外，一个短的反向重复位于缺失位点的两侧。他们指出了 F8、HPRT、HBA2 和 HBB 基因中相似的缺失热点，并指出了这些热点的共同特征。

.0030 抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1, 1-BP INS, 780A
Vidaud 等人在第一次分娩的产后期间出现肺栓塞并患有 AT-III 缺乏症（ 613118 ）的妇女中（1991）根据Chandra 等人的 cDNA 编号，确定了在 AT3 基因的 780 位插入腺嘌呤的杂合性（1983）。该突变产生了移码，该移码修改了氨基酸序列并在蛋白质的 232 位引入了一个提前终止密码子。该妇女的母亲也患有 AT-III 缺陷并报告有复发性静脉血栓形成史，该突变是杂合子。

.0031 由于抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1, SER291PRO
在一名患有 I 型 AT-III 缺陷且经历多次深静脉血栓形成的女性（ 613118 ）中，Vidaud 等人（1991）确定了第 965 和 966 位或 967 和 968 位 2 bp 缺失的杂合性（因为 2 个 AG 二核苷酸彼此相邻，因此无法确定这 2 个中的哪一个被删除。）产生的缺失从 lysine-290 开始的新阅读框，将 ser291 转换为脯氨酸并在蛋白质序列的第 309 位引入终止密码子。她的 2 个孩子也是突变的杂合子，并且 AT-III 水平降低。

.0032 由于抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1, ASP309LYS
在一名患有 I 型抗凝血酶 III 缺乏症和血栓事件史（ 613118 ）的 48 岁男性中，Vidaud 等人（1991）发现 AT3 基因中 4 bp 缺失的杂合性，导致超出 leu308 的新阅读框，将天冬氨酸 309 更改为赖氨酸，并导致氨基酸位置 313 处的 TGA 终止密码子。他的一个儿子，当时 35 ，突变杂合子，有 AT-III 缺陷，但没有血栓事件。

.0033 由于抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1, ARG129TER
在来自 2 个明显无关家族的 3 名患者中，由于 Ia 型 AT-III 缺陷（ 613118 ），Gandrille 等人患有血栓形成倾向（1991）在 AT3 基因的密码子 129 处发现了一个杂合的 C 到 T 突变，导致从精氨酸变为终止。奥尔兹等人（1991）报道了另外 4 个家族，其中相同的突变与 Ia 型 AT-III 缺陷和血栓性疾病有关。他们说这种突变存在于他们的 Ia 型家族中大约 10%（Ia 型的特征是血浆中仅存在正常 AT-III 浓度的一半，没有可检测的变异蛋白。） AT-III 日内瓦（ 107300.0034 ）中的突变发生在相同的密码子上。

.0034 由于抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPINC1, ARG129GLN
在 1 次肺栓塞（ 613118 ）的Ia 型抗凝血酶 III 缺乏症患者中，Gandrille 等人（1990）确定了 AT3 基因中 GA 转换的杂合性，导致谷氨酰胺取代精氨酸 129。精氨酸 129 突变的发现表明其对 AT3 肝素结合位点的重要性。该突变被命名为 AT-III 日内瓦。

.0035 由于抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1, PRO429LEU
AT-III布达佩斯是AT-III变体中描述的第一类型2A（SAS等人（1974年，1975年，1978年））。提案人和几名亲属都曾发生过血栓栓塞事件（ 613118 ）。提案的父母是近亲。

奥尔兹等人（1992）表明 AT-III 布达佩斯等位基因，其原位是纯合的，包含一个单核苷酸取代，导致脯氨酸在密码子 429 处被亮氨酸取代。这个位置的脯氨酸在整个丝氨酸蛋白酶抑制剂家族中高度保守的蛋白质。

.0036 由于抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1, SER349PRO
在分离复发性静脉血栓形成的英国家庭的受影响成员（ 613118 ）中，Grundy 等人（1992）确定了 AT3 基因外显子 4 中点突变的杂合性，导致脯氨酸取代丝氨酸 349。

.0037 由于抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1, GLY392ASP
抗凝血酶 III Stockholm，在一名19 岁服用口服避孕药时出现肺栓塞（ 613118 ）的女性中发现，由Blajchman 等人展示（1992）用天冬氨酸替代了甘氨酸 392，这是由于密码子 392 的第二个碱基的 G 到 A 变化造成的。

.0038 由于抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPINC1, LEU99PHE
奥尔兹等人（1992）描述了在 AT3 基因的密码子 99 处 CTC 到 TTC 的转变，将正常亮氨酸改变为苯丙氨酸。先证者有静脉血栓性疾病（ 613118 ）病史，发现该突变是纯合子的。与正常 AT 相比，在未分级肝素或结合 AT 的肝素五糖存在的情况下，变异蛋白显示出降低的肝素亲和力和降低的抗蛋白酶活性。替代位于建议的肝素结合位点附近。

.0039 由于抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPINC1, 1-BP INS, T, 密码子 48
在一名抗凝血酶 III 缺乏症和已证实有血栓栓塞性疾病家族史的患者（ 613118 ）中，Daly 等人（1992）鉴定了 AT3 基因外显子 2 中 1-bp 插入（T）的杂合性，导致密码子 48 从缬氨酸（GTC）移码到半胱氨酸（TGT），并在位置 72 处提前终止密码子。在血浆中检测不到截短的 AT3 蛋白，表明它没有被分泌或被迅速降解。该突变被命名为AT48（+T）。

.0040 抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPINC1, 1-BP INS, A, 密码子 208
戴利等人（1992）研究了一名患有抗凝血酶 III 缺乏症和血栓栓塞性疾病家族史的 37 岁女性（ 613118 ）。使用 PCR 和扩增 DNA 的直接测序，他们确定了在 AT3 基因的外显子 3B 中插入了一个 A，将密码子 208 从 AAT（天冬酰胺）更改为 AAA（赖氨酸），并在位置 209 处创建了一个终止密码子的移码。没有在血浆中检测到异常的 AT3。该突变被命名为AT208（+A）。

.0041 由于抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPINC1, 1-BP DEL, A, 密码子 370
戴利等人（1992）研究了一名患有抗凝血酶 III 缺乏症和血栓栓塞病史的 24 岁女性（ 613118 ）。使用 PCR 和扩增 DNA 的直接测序，他们确定了 AT3 基因外显子 5 密码子 370 中的 A 缺失，将 AAG（赖氨酸）更改为 AGG（精氨酸）并导致移码，终止密码子位于第 375 位。血浆中未检测到异常抗凝血酶蛋白。该突变被命名为 AT370（-A）。

.0042 由于抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1, ALA387VAL
在患有复发性静脉血栓形成且 AT-III 活性/抗原水平与 I 型 AT-III 缺乏症（ 613118 ）一致的患者中，White 等人（1992）确定了 AT3 基因中 CT 转换的杂合性，导致反应位点附近的 ala387 到 val 取代。

.0043 由于抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1, SER116PRO
Okajima 等人对一名 33 岁复发性脑梗塞的男性（ 613118 ）进行研究（1993）在外显子 3a 中发现了 T 到 C 的转变，导致密码子 116 处的丝氨酸被脯氨酸取代。该患者是杂合的突变，对肝素缺乏亲和力。该变体被命名为 AT-III Nagasaki。

.0044 由于抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1, LEU-10PRO
大多数分泌蛋白，包括抗凝血酶，都是用信号肽合成的，在成熟蛋白从细胞中输出之前，信号肽被切割。信号肽在新生蛋白被识别为需要在内质网（ER）内进行后续修饰的过程中很重要。菲奇斯等人（1998）在一名患有静脉血栓性疾病和 I 型 AT3 缺陷的先证者中发现了一个新的突变，该突变影响了 AT3 信号肽的中央疏水结构域（ 613118 ）。突变是 2436T-C 转换，导致信号肽的 -10 残基处的亮氨酸变为脯氨酸。菲奇斯等人（1998）通过检查一系列变异 AT3 cDNA 在哺乳动物细胞中的表达，研究了表型的基础，这些变异的突变影响了 -10 残基。糖基化的 AT3 是从转染野生型 AT3、-10leu 缺失、-10val 或 -10met 变体的 COS-7 细胞分泌的，但不是带有 pro、thr、arg 或 -10 的 gly 变体。然后在犬胰腺微粒体存在下进行野生型和变异 AT3 cDNA 的无细胞表达，作为 ER 的替代品。在残基 -10 处具有 pro、thr、arg 或 gly 的变体 AT3 蛋白没有进行翻译后糖基化，并且它们对胰蛋白酶消化的敏感性表明它们没有被转移到微粒体中。结果表明，AT3 信号肽将蛋白质引导至内质网进行共翻译加工事件的能力严重依赖于维持包括残基 -10 在内的区域的疏水性。调查将受损的共翻译处理定义为迄今为止尚未认识到的遗传性 AT3 缺陷的原因。

.0045 抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPINC1, ASN135THR
在一名 25 岁的意大利女性中，没有经历过血栓形成并且没有静脉血栓形成的家族史，Bayston 等人（1999）发现抗凝血酶缺乏症（ 613118））具有临界水平（大约 70% 的抗原和活性）的抗凝血酶。扩增 DNA 的直接测序显示密码子 135，AAC 到 ACC 的突变，预测了 asn135 到 thr 的杂合替换。这种替换改变了预测的糖基化共有序列 asn-X-ser，与抗凝血酶的肝素相互作用位点相邻。通过肝素-琼脂糖凝胶色谱法从患者血浆中分离出的抗凝血酶所含的 β-抗凝血酶（亲和力非常高的部分）的量大大增加（约占总量的 20% 至 30%），高于正常人的痕量水平。残基 135 变体在无细胞系统和 COS-7 细胞中的表达证实了由于突变引起的糖基化改变。与在受影响个体的血浆中观察到的变体水平降低相反，野生型和变体蛋白被翻译，然后以明显相等的效率从 COS-7 细胞中输出。该病例代表了抗凝血酶缺乏、糖基化共有序列去除的新原因，并强调了 β-抗凝血酶在调节凝血中的潜在重要作用。

.0046 由于抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1, ASN187ASP
布鲁斯等人（1994）描述了由于 AT-III Rouen VI（ 613118 ）的不耐热构象变化引起的血栓栓塞性疾病，其在 AT3 基因中带有 asn187 到 asn 的错义突变。

.0047 由于抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1, SER191PRO
波特等人（2001）报道了一名新生儿死于深部脑静脉血栓形成后累及左侧丘脑的致命脑出血（ 613118 ）。该孩子是 AT3 基因中 6472T-C 转换的杂合子，导致密码子 191（S191P）处丝氨酸到脯氨酸取代。抗凝血酶水平在低正常范围内。一个无症状的姐姐、母亲和外祖父有相同的突变。一位姨妈患有未确诊的肺栓塞，可能继发于抗凝血酶 III 缺乏症。

.0048 由于抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPINC1, CYS95ARG
小泽等人（1997）描述了由 AT3 基因中的 T 到 C 转换引起的抗凝血酶 III 缺陷（ 613118 ），导致 cys95 到 arg（C95R）替换。由于该半胱氨酸负责形成分子内二硫键，因此该突变表面上会影响 AT3 分子的折叠。田中等人（2002）用 AT-III Morioka 的 cDNA 转染中国仓鼠卵巢细胞，并将其细胞内命运与野生型 AT-III 的细胞内命运进行比较。他们发现突变体 AT-III 不会被转运到高尔基体，而是在被源自内质网的单一膜包围的新结构中积累而不会降解。

.0049 由于抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPIN1, 3-BP DEL
在一名患有早发性血栓形成和抗凝血酶 III 缺乏症的先证者（ 613118 ）中，Raja 等人（2003）鉴定了与 P1 精氨酸 393 残基（ARG393DEL）的密码子对应的杂合 3-bp 缺失。该突变消除了对凝血酶和 Xa 因子的抑制剂活性，但与全长或五糖肝素结合的亲和力显着高于正常抑制剂的亲和力。作者认为，与这种突变相关的异常严重的血栓形成可能是由于抗凝血酶 London 能够结合内源性硫酸乙酰肝素或乙酰肝素分子，从而阻止正常抑制剂的激活。

.0050 抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向
SERPINC1, 9-BP DEL, NT13395
关于Emmerich 等人，1994 年在 2 位抗凝血酶 III 缺乏症（ 613118 ）兄弟中发现的复合杂合状态的 SERPINC1 基因中 9 bp 缺失的讨论，参见107300.0015。