强直性脊柱炎

有证据表明对 spondyloarthropathy-1（SPDA1） 的易感性可由染色体 6p21.3 上的 HLA-B27 等位基因（ 142830.0001 ）的变异赋予。

▼ 说明
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脊柱关节病（SpA） 是最常见的慢性风湿性疾病之一，包括一系列相关疾病，包括原型强直性脊柱炎（AS）、银屑病关节炎（PsA）、反应性关节炎（ReA）、与炎症性肠病相关的关节炎、和未分化脊柱关节病（Miceli-Richard 等人，2004 年）。这些表型很难区分，因为它们可能同时或依次出现在同一患者身上。研究表明，包括 HLA-B27 在内的主要共享成分易患所有表型亚组，这些亚组应被视为同一疾病的各种表型表达（Said-Nahal 等人，2000 年，Said-Nahal 等人., 2001 年）。

Braun 和 Sieper（2007）详细回顾了强直性脊柱炎，包括临床特征、发病机制和治疗。

脊柱关节病易感性的遗传异质性

已在染色体 9q31-q34（SPDA2; 183840 ） 和染色体 2q36（SPDA3; 613238 ）上鉴定出脊椎关节病的其他易感位点。

▼ 临床特点
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基德等人（1995）描述了一个家庭，其中 12 名成员中有 7 名患有早发性少关节炎或多关节炎、附着点炎或两者都有，并且符合脊椎关节病的既定标准，尽管没有人有骶髂关节炎的放射学证据。首次出现症状的平均年龄为 22 ，只有 1 人的首次症状超过 30 岁。所有受试者均为类风湿因子阴性。组织相容性显示与 HLA-B7 相关。没有人患有银屑病或炎症性肠病。

莫内等人（2004）分析了 175 名连续患有 HLA-B27 相关性葡萄膜炎的患者的眼部和眼外表现。男女比例为1.3:1。葡萄膜炎首次发作的中位年龄为 31 岁。136 名（77.7%） 患者出现 HLA-B27 相关眼外疾病。81 名（46.3%）患者被诊断为强直性脊柱炎，17 名（9.7%）被推定为强直性脊柱炎；未分化脊柱关节病见于 21 名（12%） 患者，其他 HLA-B27 相关疾病见于 17 名（9.7%）。莫内等人（2004）得出结论，葡萄膜炎通常是先前未确诊的 HLA-B27 相关眼外疾病的第一个指征。

▼ 遗传
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卡滕等人（1962）证明了家族聚集。类风湿性关节炎和类风湿因子阳性试验在脊柱炎亲属中的发现率并不比对照组高，这表明类风湿性关节炎和强直性脊柱炎是不同的实体。De Blecourt 等人（1961）发现脊椎炎患者亲属中脊椎炎的发生率是对照组的 22.6 倍。他们提出常染色体显性遗传在男性中的外显率高于女性。O'Connell（1959）得出了同样的结论。先证者为女性时，家族发病率较高。Kornstad 和 Kornstad（1960）描述了 2 个只有雌性受到影响的家庭。然而，Emery 和 Lawrence（1967）提供的数据被他们解释为表明多因素遗传。连锁数据由Kornstad 和 Kornstad（1960）以及更早的Riecker 等人发表（1950）。施洛斯斯坦等人（1973）在 40 例强直性脊柱炎中的 35 例（87.5%） 和仅 8% 的正常对照中发现 HLA 特异性 w27。HLA 的发现带来了对遗传学全圈的思考。外显率降低的常染色体显性遗传似乎已经建立。

Calin 和 Elswood（1989）分析了 42 对符合强直性脊柱炎的同胞对。他们发现相关系数对于发病年龄不显着，但要高得多，在发病日历年达到 0.01 水平的显着性水平。这被解释为与在发病时间中发挥更大作用的环境因素一致。与葡萄膜炎存在与否的一致性仅为 43%，再次表明遗传因素不如环境重要。相反，通过残疾和疼痛指数以及放射学发现的严重程度来衡量，遗传因素在影响预后方面似乎比环境更重要。

布朗等人（1997）发现 8 对同卵双胞胎中有 6 对（75%） 与强直性脊柱炎一致，而 15 对 B27 阳性异卵双胞胎中的 4 对（27%） 和 32 对异卵双胞胎中的 4 对（12.5%）。这对患有强直性脊柱炎的双胞胎已在英国巴斯皇家风湿病国家医院维护的数据库中确定。

▼ 测绘
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顾等人（2009）对一个患有强直性脊柱炎的 4 代汉族家庭进行了全基因组扫描，然后进行精细定位分析，并在 6 号染色体上的 D6S273（theta = 0.0） 处获得了 4.02 的最大 lod 分数，验证了 HLA-B 基因座。

连锁异质性

为了确定控制 AS 临床表现的主要位点，Brown 等人（2003）对包含 454 个受影响个体的 188 个受影响的同胞对家族进行了全基因组连锁分析。所研究性状的遗传性如下：症状出现时的年龄，0.33（p = 0.005）；通过巴斯强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI） 评估的疾病活动，0.49（p = 0.0001）；和通过巴斯强直性脊柱炎功能指数（BASFI） 评估的功能障碍，0.76（p = 0.0000001）。在 MHC 和任何研究的性状之间没有观察到联系。在染色体 18p 上的一个区域和 BASDAI 之间观察到显着的连锁（lod = 4.0）。出现症状时的年龄显示出与染色体 11p（lod = 3.3） 的暗示性联系。与 BASFI 的最大连锁出现在染色体 2q（lod = 2.9；见 SPDA3，新）。布朗等人（2003）得出的结论是，这些临床表现在很大程度上是由少数不在 MHC 内编码的基因决定的。

在一项涉及 12,701 个 SNP 和自身免疫性疾病（包括强直性脊柱炎）患者的多阶段研究中，Wellcome Trust Case Control Consortium 和 Australo-Anglo-American Spondylitis Consortium（2007）确定了与 ARTS1 基因（ERAP1; 606832 ） 中SNP 的显着关联综合结果，染色体 5q15 上的 p = 1.2 x 10（-8） 到 3.4 x 10（-10））。还发现与染色体 1p31.3 上的 IL23R 基因（ 607562 ）中的 SNP 存在关联：在综合分析中，最强关联位于rs11209032（优势比，1.3；p = 7.5 x 10（-9））。当只有自我报告没有炎症性肠病的个体时，这种关联仍然很强（见 IBD17, 612261） 被考虑，并且仍然是最强的rs11209032（p = 6.9 x 10（-7））。

该Australo-英美脊柱关节炎协会（2010）中的898强直性脊柱炎病例和1518个对照的孤立队列中进行了无关的2053强直性脊柱炎病例全基因组关联研究欧洲血统的人，5140名种族匹配的对照组中，与复制。使用Illumina HumHap370基因分型芯片对病例进行基因分型。除了与主要组织相容性复合体（MHC；p 小于 10（-800）） 的强关联外，澳大利亚-英美脊柱关节炎联盟（2010）发现与 2p15 的 2 个基因沙漠中的 SNP 相关联（ rs10865331；合并 p = 1.9 x 10（-19）） 和 21q22（ rs2242944 ; p = 8.3 x 10（-20）），以及基因 ANTXR2（ 608041）（ rs4333130 ; p = 9.3 x 10（-8）） 和 IL1R2（ 147811 ）（ rs2310173 ; p = 4.8 x 10（-7））。所述Australo-英美脊柱关节炎协会（2010）也被复制在IL23R先前报道协会（607562）（rs11209026 ; P = 9.1×10（-14））和ERAP1（606832）（rs27434 ; P = 5.3×10（-12 ））。该Australo-英美脊柱关节炎协会（2010）得出结论，他们的研究发现在强直性脊柱炎疾病易感性的IL23和细胞因子IL-1途径中起主要作用。

所述Australo-英美脊柱关节炎联盟和Wellcome基金会案例控制财团2（2011）报道的3种变体的鉴定在RUNX3（600210），LTBR-TNFRSF1A（600979，191190），和IL12B（161561）区域令人信服强直性相关联炎（p小于5×10（-8）在组合的发现和复制的数据集），并且在PTGER4另外4个位点（601586），TBKBP1（608476），ANTXR2，和CARD9（607212），其在所有显示出强缔其数据集（总体上 p 小于 5 x 10（-6），在所研究的 3 个数据集中的每一个中都有支持）。该组还表明 ERAP1 的多态性（rs30187，组合 p = 1.8 x 10（-27）），编码内质网氨肽酶，参与 HLA I 类呈递前的肽段修剪，仅影响 HLA-B27 阳性个体的强直性脊柱炎风险。作者得出结论，他们的发现提供了强有力的证据，证明 HLA-B27 通过涉及抗原肽异常加工的机制在强直性脊柱炎中起作用。

▼ 病机
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Nuki（1998）总结了为解释 HLA-B27 与脊柱关节病之间的关联而提出的假设，以及支持这些假设的证据。

Luthra-Guptasarma 和 Singh（2004）回顾了有关 HLA-B27 易患强直性脊柱炎机制的假设。他们提出，无 β-2-微球蛋白（B2M; 109700 ）、无肽的重链支持从 α-2 结构域到 α-3 结构域的片段中的螺旋-螺旋过渡，促进骨架角度围绕残基 167/168，并允许残基 169-181（与已知的 B27 配体相同）环绕并占据分子自身的肽结合间隙。他们认为，这种发生在 B27 分子内部或之间的“自动展示”可能会引发自身免疫攻击。

▼ 诊断
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格兰和哈斯比（1995）表示 HLA-B27 测试的用途有限，不能用于确认脊柱关节病的诊断或预测已确诊为炎症性风湿病的患者的预后。该测试可用于 3 种方式：首先，如果基于症状和体征的脊柱关节病可能性大于 50%，则 B27 阳性测试结果显着增加了正确诊断的机会。然而，高预测试可能性需要可靠的诊断标准。其次，对于背痛和僵硬的患者，B27 测试结果为阴性非常强烈地表明主诉是由 AS 以外的疾病引起的。在没有并发银屑病或炎症性肠病的情况下，阴性 B27 测试结果实际上排除了 AS 的诊断。第三，

▼ 分子遗传学
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在印度 17 例 AS 病例中的 16 例和 60 例对照中的 2 例中发现 B27（Sengupta 等，1977）似乎排除了作为关联基础的遗传连锁。

卡林等人（1983）研究了 79 名 HLA-B27 阳性强直性脊柱炎患者和 69 名 HLA-B27 阳性健康献血者的 499 名一级亲属。强直性脊柱炎病例的发生率估计为 10.6%，而健康人的 B27 阳性亲属为 1.9%（p 小于 0.025）。这表明 B27 阳性患者和 B27 阳性健康人之间存在遗传差异。人们认为，HLA-B27 cDNA 的完整测序可能有助于确定这种多态性标记是否与 AS 的病因直接相关，如果是，那么这种参与的机制是什么（Szots 等，1986）。

尽管 HLA-B27 与强直性脊柱炎之间存在很强的关联，但在 Rubin 等人的研究之前，尚未建立这种表型与主要组织相容性复合体区域的联系（ 1992 , 1994） 涉及 15 个多路 AS 系列。在受影响的家庭成员中，15 名女性中有 13 名和 49 名男性中有 46 名 B27 呈阳性，而 43 名未受影响的女性中有 22 名和 40 名未受影响的男性中有 16 名。连锁分析基于AS基因频率为1.8%的遗传模型；纯合子患 AS 的风险为 99.5%，杂合子患 AS 的风险为 43%，零星风险为 0.1%。分析显示与 MHC 区域连锁，无重组时的 lod 得分为 3.36。B27 单倍型在 2 个家族中并未始终与疾病分离，但两个家族仍然支持连锁。在考虑 HLA-B27 与 AS 的人群关联的第二次分析中，theta = 0.05 时的最大 lod 得分为 7.5。血统同一性分析显示受影响的小腿（叔叔/侄子侄女）和表亲对之间的随机隔离有显着差异。HLA-B27 阳性个体中 HLA-B40 的存在使疾病风险增加了 3 倍以上，这证实了先前的报告。疾病易感性模型表明常染色体显性遗传模式，外显率约为 20%。在这项涉及多伦多和纽芬兰家庭的研究中，通过 PCR 扩增基因组 DNA 后，通过与序列特异性寡核苷酸探针（SSOP） 杂交检测 B27 等位基因。疾病易感性模型表明常染色体显性遗传模式，外显率约为 20%。在这项涉及多伦多和纽芬兰家庭的研究中，通过 PCR 扩增基因组 DNA 后，通过与序列特异性寡核苷酸探针（SSOP） 杂交检测 B27 等位基因。疾病易感性模型表明常染色体显性遗传模式，外显率约为 20%。在这项涉及多伦多和纽芬兰家庭的研究中，通过 PCR 扩增基因组 DNA 后，通过与序列特异性寡核苷酸探针（SSOP） 杂交检测 B27 等位基因。

斯科菲尔德等人（1993）使用蛋白质序列数据库来检验一系列假设：首先，他们询问 HLA-B27 高变区的一级氨基酸序列是否与革兰氏阴性肠道细菌的蛋白质共享短序列。他们发现，在 HLA-B 分子中独一无二，HLA-B27 的高变区与来自这些细菌的蛋白质共享短肽序列，表明抗原模拟的可能性。其次，他们询问肠蛋白是否满足肽与 B27 结合的结构要求。这个假设也趋于正确。斯科菲尔德等人（1993）得出结论，HLA-B27 和肠道革兰氏阴性菌经历了趋同进化。与 B27 共享的短序列相邻的肠道细菌蛋白质的区域往往具有也预测与 B27 结合的结构。该观察结果提出了一种自身免疫机制，并导致预测 B27 相关疾病是由 T 细胞受体的子集 B27 和 B27 结合的肽介导的。

HLA-B27 与来自肠道细菌的蛋白质共享序列。斯科菲尔德等人（1995）指出 B*2705 序列包含一个九肽（LRRYLENGK），预计会在 B27 的结合裂缝中结合。一些来自肠道生物的九肽与 B27 的这种九肽具有相同的序列，也与 B27 结合。因此，既模拟又结合 B27 的肽可能构成脊柱关节病机制的分子成分。

布朗等人（2000）对 200 个受 AS 影响的同胞对的家族中的 22 号染色体进行了连锁研究。异喹啉羟化酶基因（CYP2D6；124030）等位基因的关联通过病例对照和家庭内方法进行检查。虽然发现代谢不良等位基因的纯合性与 AS 相关，但最常见的代谢不良等位基因（CYP2D6*4） 的杂合性与 AS 易感性增加无关。证实了 CYP2D6*4 等位基因和 AS 的显着家族内关联。CYP2D6 和 AS 之间也显示出弱连锁。作者假设 CYP2D6 基因改变天然毒素或抗原的代谢可能会增加对 AS 的易感性。

与 HLA-B27 无关的脊柱关节病

高雪等人（1989）描述了一个法国家庭，其中 4 代中有 18 名成员患有脊柱关节病，放射学证实为 16 人。该疾病始于生命的第三个十年，是一种不对称的破坏性关节病，主要影响手腕。6 名患者患有骶髂关节炎。类风湿血清学试验均为阴性。在破坏性阶段之后，修复采取了骨化的形式。Superti-Furga 等（1990）指出，在该家族的任何成员中均未发现 HLA-B27 抗原，并且该疾病不与 HLA 基因座分离。由于有证据表明家族性骨关节病有时与 II 型胶原基因（COL2A1; 120140 ）在遗传上（并且可能在病因上）有关，Superti-Furga 等人（1990）测试 COL2A1 与该家族中关节病的联系。连锁分析排除了 COL2A1 作为该家族中的致病基因座。重要的是，证明与软骨胶原基因相关的芬兰家族没有临床或其他炎症证据，而在这个法国家族中，关节炎本质上是炎症性的，并且通常是不对称的。

▼ 其他功能
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詹姆斯（1991）提出了一个巧妙的解释，即在怀疑多因素遗传的情况下，随机确定的先证者的性别比例（男性比例）比其受影响的亲属更为极端。他使用了一个简单的模型，基于多因素遗传，责任因性别而异，并且假设如下：（1）男性和女性责任的方差相等；（2）先证者男女同胞的责任差异取相同值；（3）一般人群中男性和女性的平均负债之差等于病例的男性和女性同胞的平均负债之差。有一对图表，一个是一般人群中男性和女性的分布，一个是先证者的亲属，他证明，在亲属的情况下，高于阈值的男性比例与女性比例差异不大。研究的性别比例异常的疾病包括强直性脊柱炎、婴儿幽门狭窄。179010 ）、耳硬化症（ 166800 ）、先天性髋关节脱位（ 142700 ） 和系统性红斑狼疮（ 152700 ）。

▼ 群体遗传学
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强直性脊柱炎的总体患病率在 0.1% 到 1.4% 之间，其中大部分数据来自欧洲。在中欧，强直性脊柱炎的患病率约为 0.3% 至 0.5%，整个脊柱关节炎的患病率约为 1% 至 2%。在来自不同国家的研究中，强直性脊柱炎的发病率为每年每 100,000 人 0.5 至 14 人（Braun 和 Sieper，2007 年）。

▼ 动物模型
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马霍瓦尔德等人（1988）分析了鼠进行性强直的特征，这是Sweet and Green（1981）首次描述的一种常染色体隐性突变。周围关节最初发炎，然后以可预测的顺序从远端到近端变成强直。轴向关节受累导致严重的脊柱强直。椎骨联合体产生了“竹子”脊柱。马霍瓦尔德等人（1988）建议这是研究人类脊柱关节病的有用动物模型。