睑缘粘连-外胚层缺陷-唇裂/腭裂

有证据表明 AEC 综合征（眼睑缘-外胚层缺陷-唇裂/腭裂）是由染色体 3q27 上TP63 基因（ 603273 ）的杂合突变引起的。

具有重叠特征的等位基因疾病包括 EEC3（ 604292 ）、肢体-乳腺综合征（LMS; 603543 ）、成人综合征（ 103285 ）、Rapp-Hodgkin 综合征（RHS; 129400 ） 和 SHFM4（ 605289 ）。

▼ 说明
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Ankyloblepharon-ectodermal 缺陷-唇腭裂综合征（AEC） 是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是先天性外胚层发育不良，包括脱发、头皮感染、营养不良的指甲、牙齿发育不全、强直、唇裂和/或腭裂（McGrath 等人的总结） ., 2001 年）。

▼ 临床特点
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Hay 和 Wells（1976）描述了来自 4 个家族的 7 个个体患有一种罕见疾病，其特征是先天性外胚层发育不良，头发粗糙、结实和稀疏，指甲营养不良，轻微的少汗症，头皮感染，角状睑缘丝状体，牙齿发育不全，上颌发育不全和唇裂唇/上颚。

Spiegel 和 Colton（1985）报道了一对患有唇裂和腭裂的受影响的母子。睫毛发育不良，儿子出生时左右上下眼睑融合。

格林等人（1987）描述了 2 个孤立的案例。韦斯等人（1992）描述了一个孤立的案例。他们报告了另外 2 名有染色体异常的 Ankyloblepharon filiforme adnatum 患者和 1 名有异常作为孤立发现的患者。

Seres-Santamaria 等（1993）报道了一个家族，其中 2 名同胞表现出腭裂、眼睑缘和外胚层缺陷，此外，上颌和下颌之间有先天性粘连（牙槽粘连）。父母双方都没有该综合征的任何特征，这表明这要么是具有额外特征的 Hay-Wells 综合征的隐性形式，要么应被视为一个单独的实体。当然，Seres-Santamaria 等人报道的这个家庭是有可能的（1993）代表了一个正常亲本中显性突变的生发嵌合实例。

贝托拉等人（2000）描述了一名 5 岁巴西男孩，患有外胚层发育不良、眼睑炎和双侧后鼻孔闭锁，但没有腭裂。作者指出，Hay 和 Wells（1976）报道的其中一名患者存在后鼻孔闭锁。患者的非近亲父母无外胚层异常，也无该病家族史。

费特等人（2009）提供了 2006 年 AEC 综合征国际研究研讨会的会议报告。他们指出，在研讨会上提出的 12 名 AEC 患者中，100% 的特征包括头皮/皮肤糜烂、眼睑炎、牙齿异常、复发性中耳炎和指甲异常；此外，92%有腭裂，83%有唇裂。指甲不像之前描述的那样具有“超凸”特征，但更常见的是薄的、扭曲的或不存在的。最显着的眼科异常是睑缘炎。头皮糜烂是受累婴儿发病的主要来源，推荐使用四环素，尤其是强力霉素，具有双重抗菌和基质金属蛋白酶活性。费特等人（2009）注意到许多患有 AEC 的儿童存在营养问题，与其他孤立性唇裂/腭裂儿童相比，大多数儿童无法茁壮成长；其原因尚不清楚。

科尔等人（2009）评估了 18 名诊断为 AEC 的患者，他们都有外耳炎或中耳炎的病史；测试的 15 名受试者中有 14 名有传导性听力损失，8 名有声音嘶哑或声音问题。作者认为，AEC 中的许多口腔听觉问题可能与腭裂以及相关疾病有关，例如喂养困难、复发性中耳感染和言语发音不清。科尔等人（2009）指出裂隙闭合后持续喂养困难表明可能涉及其他因素，并表明与缺乏表皮附属物相关的组织脆弱性增加也可能起作用。

萨顿等人（2009）对来自 13 个无关家庭的 17 名 AEC 患者进行了检查，发现几乎所有患者都存在身材矮小和体重增加缓慢且头围保持不变的情况。其他特征包括 35% 的牙关紧闭和 85% 的男性尿道下裂。与之前关于软组织并指的报告相反，17 名患者中有 8 名（47%） 有双侧完全的 2-3 趾并指，3 例（18%） 有 3-4 趾并指，注意到扩展到双侧在某些情况下，第五脚趾。在 17 例中的 4 例（24%） 中，涉及第三和第四指的手部有蹼状和/或并指。其他肢体异常包括 17 名患者中有 8 名（47%）的锤状趾畸形。萨顿等人（2009）得出结论，肢体参与 AEC 比以前认为的更重要；他们还指出，这些患者证实了 AEC 的极端临床变异性。

Dishop 等（2009）使用光学显微镜检查了 19 名 AEC 患者的正常和病变皮肤的活检；此外，还通过光学和扫描电子显微镜检查了 18 名患者的头发样本。在来自临床未受影响的皮肤的皮肤活检中发现的组织病理学变化包括轻度萎缩、局灶性角化病和轻度浅表血管周围淋巴细胞性皮炎。据信，真皮浅层和深层中分散的噬黑素细胞反映了炎症后的变化。毛干检查显示部分患者出现萎缩和黑色素丢失；结构异常包括扭曲菌毛、三角菌毛和小管，以及不规则的压痕和浅沟。没有发现皮肤或毛发的特征性发现。

▼ 分子遗传学
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Hay-Wells 综合征和其他外胚层发育不良综合征，包括外指-外胚层发育不良-唇裂/腭裂（EEC; 604292 ）可以识别出一些表型重叠。塞利等人（1999）证明 TP63 基因中的杂合突变是 EEC 综合征的主要原因。麦格拉思等人（2001）分析了 AEC 综合征患者的 TP63 基因并确定了 8 个家族的错义突变。所有突变都会在不育 α 基序（SAM） 域中引起氨基酸替换，并预计会影响蛋白质-蛋白质相互作用。相比之下，在 EEC 综合征中发现的绝大多数突变是 DNA 结合域中的氨基酸替换。作者建议，可以识别 EEC 和 AEC 综合征的不同基因型-表型相关性。

在 2 名同胞和他们的母亲中，他们被诊断出患有 Rapp-Hodgkin 综合征（RHS; 129400 ），Dianzani 等人（2003）在 TP63 基因（ 603273.0017 ） 中发现了一个 1-bp 的缺失。母亲出生时右眼有轻微的眼睑突出，已通过手术治疗；迪安扎尼等人（2003）建议 AEC 和 RHS 是相同的临床实体。

在Bertola 等人先前描述的 AEC 患者中（2000），Bertola 等人（2004）在 TP63 基因（ 603273.0018 ） 中发现了 ile510 到 thr 的突变。他们在一名 RHS 患者中发现了相同的突变，并得出结论，AEC 和 RHS 代表单一遗传疾病的可变表达。

在一个 11 岁男孩中，他表现出具有 AEC 和 RHS 特征的重叠表型，Prontera 等人（2008）确定了 TP63 基因中 11 bp 重复的杂合性（ 603273.0027 ）。作者表示，他们的发现证实了 AEC 和 RHS 是单一遗传疾病的可变表达的假设，并表明中间表型是可能的。

▼ 动物模型
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科斯特等人（2009）产生了 δ-N-p63-α 下调的小鼠，这是出生后皮肤中主要表达的 TP63 同种型。突变小鼠表皮出现严重的皮肤糜烂，类似于 AEC 患者的皮肤糜烂，并且具有类似的特征，表现为基底上表皮增殖、终末分化延迟和基底膜异常。作者认为，由于未能为表皮提供结构稳定性，这些缺陷可能导致观察到的皮肤脆弱性。