血管性水肿 1型

遗传性血管性水肿-1 和 -2（HAE1 和 HAE2）在临床上无法区分但在生化上不同，都是由 C1 抑制基因（C1NH；SERPING1；606860）中的杂合突变引起的） 在染色体 11q 上。由 C1NH 基因纯合突变引起的 HAE 也有报道。

▼ 说明
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遗传性血管性水肿-1 和 -2（HAE1 和 HAE2）是指由 SERPING1（C1HN） 基因突变引起的疾病。这两种疾病在临床上无法区分：两者的特征是发作性局部皮下水肿和涉及上呼吸道和胃肠道的粘膜下水肿。HAE1 代表 85% 的患者，其特征在于血清 C1NH 水平低于正常值的 35%（Cicardi 和 Agostoni，1996 年；Bowen 等人，2001 年）。HAE2 的特征是 C1NH 水平正常甚至升高，但该蛋白质没有功能。

遗传性血管性水肿的遗传异质性

另见 HAE3（ 610618 ），由染色体 5q35 上的 F12 基因（ 610619 ）突变引起；HAE4（ 619360 ），由染色体 6q26 上的 PLG 基因（ 173350 ）突变引起；HAE5（ 619361 ），由染色体 8q23 上的 ANGPT1 基因（ 601667 ）突变引起；HAE6（ 619363 ），由染色体 3q27 上的 KNG1 基因（ 612358 ）突变引起；HAE7（ 619366 ），由染色体 10q23 上的肌成纤维蛋白基因（MYOF; 604603 ）突变引起；和 HAE8（ 619367 ），由染色体 16p13 上的 HS3ST6 基因（ 619210 ）突变引起。

另请参阅300145以了解由 ACE 抑制剂引起的血管性水肿的讨论。

Zuraw（2008），Bork 等人（2020）和Veronez 等人（2021）提供了对遗传性血管性水肿不同遗传形式的临床特征、管理和发病机制的详细评论。发病机制复杂，与引起扩张的缓激肽的过度产生以及调节血管通透性的其他信号通路有关。

▼ 命名法
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最常见的 HAE 类型，也是第一个在分子水平上发现的 HAE，是由于 SERPING1（C1NH） 基因突变导致的 HAE，该基因包含 HAE1 和 HAE2。从历史上看，C1NH 的数量不足被称为“I 型”（HAE1），而功能失调的 C1NH 的正常水平被称为“II 型”（HAE2）。随后，鉴定了具有正常 C1NH 水平和功能的 HAE 形式，统称为“具有正常 CINH 的 HAE”或“HAE-未知”。此后遗传分析表明，“具有正常 CINH 的 HAE”具有遗传异质性，并不代表单一实体。鉴定的第一个非 C1NH 基因是 F12（ 610619 ），该疾病被命名为 HAE3（ 610618 ）（Veronez 等人的总结，2021 年）。

▼ 临床特点
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喉部和气道其他部分的水肿是这种疾病最可怕的特征。腹痛内脏受累可导致不必要的剖腹手术（Weinstock 等人，1987 年；Waytes 等人，1996 年）。

温斯托克等人（1987）描述了一个家庭，其中终生腹痛是遗传性血管性水肿的唯一表现。一名 40 岁的男子、他的两个兄弟、他的母亲和他的女儿受到影响。除腹痛外，还出现恶心、腹泻和呕吐，但没有皮肤、口咽或呼吸道表现。疼痛发作期间的钡剂检查显示暂时性肠壁水肿。

在极少数患者中，缺乏是获得性的，症状首先出现在成年期。杰克逊等人（1986），Alsenz 等（1987）和Malbran 等人（1988）描述了由抗 C1NH 自身抗体引起的获得性 C1 抑制剂缺乏的患者。这些患者没有潜在疾病的证据，遵循良性病程，并对治疗表现出不同的反应。Frigas（1989）描述了一名获得性 C1 抑制剂缺乏症的患者，该患者在发病 11 年后没有潜在疾病的证据。

穆勒曼等人（1987）发现遗传性血管性水肿患者甲状腺球蛋白抗体和甲状腺微粒体抗体的频率增加。他们报告了系统性红斑狼疮和肾小球肾炎在患有这种疾病的患者中的发生。

佩里康内等（1992）得出结论，多囊卵巢（PCO 综合征；184700）或多卵泡卵巢在患有 HANE 的女性中发生的频率异常高。魏登巴赫等（1993）报道了一名 25 岁的女性，没有该疾病的家族史，感染性单核细胞增多症似乎促成了 HAE 的急性发作。

药师治等（2007）报道了一名 35 岁的女性，她的 4 个四肢迅速出现严重麻木和无力。详细的实验室调查显示，包括 C2、C4、C1q 和 C1INH 在内的几种补体成分的血清水平降低。神经传导研究表明感觉运动轴突周围神经病变。周围神经活检显示神经增大，伴有血管炎和淋巴细胞浸润；大多数增殖的毛细血管对抗 C1q 呈强阳性，与经典补体途径的激活一致。也有髓鞘纤维减少和轴索变性。患者无症状的母亲和姐姐也被发现血清C1INH降低，提示HAE的诊断，经基因分析证实。药师治等（2007）指出，以前没有在 HAE 患者中描述过血管炎性神经病变。

与淋巴增生性疾病的关联

由于获得性 C1 抑制剂缺乏引起的血管性水肿与良性或恶性 B 细胞淋巴组织增生性疾病有关，例如慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤或原发性冷球蛋白血症（Gelfand 等，1979），并且不是由于合成缺陷，而是由于显着增加C1抑制蛋白的分解代谢。Frigas（1989）报道了一名患有与 B 细胞淋巴增生性疾病相关的血管性水肿患者，该疾病在诊断出 C1NH 缺乏症 9 个月后变得明显。

▼ 诊断
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洛朗等人（1988）表明，与腹痛发作相关的腹部液体的超声显示可用于诊断。

产前诊断

Stoppa-Lyonnet 等人（1987）建议 C1NH 基因的独特家族变异可用于疾病的产前或早期诊断。在受影响家庭的 1 名受试者中，出生时脐带血中测定的 C1 抑制剂水平尚无定论。后来测量结果显示出与 DNA 分析预测的诊断一致的水平。

▼ 病机
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从免疫荧光研究中，Johnson 等人（1971）得出结论，C1 抑制剂的肝脏合成不足是血浆抑制剂缺乏的基础。

西卡迪等人（1982）报告了 31 个家庭的 104 个病例。在 22% 中，存在功能缺陷的 C1 酯酶抑制剂（HANE II 型）。在 78% 中，C1 酯酶抑制剂的抗原水平和功能活性都很低（HANE I 型）。

夸斯特尔等人（1983）研究了 Hane I 中 C1 抑制剂的分解代谢。作者建议，结构正常的 C1 抑制剂的血清浓度是正常值的 5% 到 31%，而不是杂合子中预期的 50%，这一事实可以通过只有一个功能基因和增加蛋白质的分解代谢。在体内周转研究的基础上，Quastel 等人（1983）表明存在 C1 或其他蛋白酶系统的激活，其中该蛋白质充当抑制剂。反过来，这可能导致消耗低于正常水平的正常 C1 抑制剂。

虽然肝细胞是合成抑制剂的主要部位，但培养的人外周血单核细胞也合成和分泌这种蛋白质。西卡迪等人（1987）发现在此类细胞的上清液中，抑制剂的含量约为正常水平的 20%，而细胞内减少量接近 50%。Northern印迹分析显示抑制剂mRNA以大约正常浓度的一半存在。除了正常的 mRNA（2.1 kb） 外，其中一名患者还显示出基因异常的 mRNA（1.9 kb）。

为了确定某些 I 型 HANE 患者中 C1 抑制剂合成减少的机制，Kramer 等人（1993）研究了 C1NH 在成纤维细胞中的表达，其中由于外显子 7 的缺失，可以区分突变型和野生型 mRNA 和蛋白质（ 606860.0001）。在突变细胞中，野生型 mRNA 的表达量为正常值的 52%，而突变型 mRNA 的表达量为正常值的 27%。野生型和突变型蛋白质的合成速率低于从 mRNA 水平预测的。没有证据表明 C1NH 蛋白分解代谢增加。因此，I 型 HANE 中 C1NH 合成似乎存在多个水平的控制。翻译前调控导致少于 50% 的突变体截短 1.9-kb mRNA；翻译调节导致野生型和突变型蛋白质的合成减少。这些数据表明突变体 mRNA 和/或蛋白质对野生型 C1NH 翻译的反式抑制。

在一篇社论中，Cicardi 和 Agostoni（1996）使用了一个有指导意义的图表来展示遗传性血管性水肿的病理生理学。

▼ 遗传
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已经描述了相当多的以典型常染色体显性模式遗传的血管神经性水肿的亲属。在Trigg（1961）研究的家庭中，受影响的男性是女性的两倍。一个由Donaldson 和 Rosen（1964）研究的家庭先前已被Heiner 和 Blitzer（1957）报道过。Cohen（1961）描述了一个5代中有很多病例的家庭。虽然报道为巨大荨麻疹，但Rosen 等人研究了同一个家庭（1965）并显示补体的一个成分存在缺陷。Agostoni 和 Cicardi（1992）指出，在超过 20% 的遗传性血管性水肿患者中，突变是新发的，因此没有该疾病的家族史。

Verpy 等人（1996）在 2 个受影响的家庭成员的 C1NH 基因启动子中发现了纯合突变（ 606860.0013 ）。在这个家族中，纯合性与低 C1 抑制剂水平和严重的 HANE 相关。相比之下，这种突变的杂合子具有正常范围内的 C1 抑制剂，尽管通常处于较低水平，并且没有血管性水肿发作。这些结果表明该突变的常染色体隐性遗传。已经报道了由 C1NH 基因纯合突变引起的其他 HAE 患者（参见，例如，分别由Blanch 等，2006和Bafunno 等，2013报道的606860.0015和606860.0017）。

▼ 测绘
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Theriault 等人（ 1989 , 1990 ） 使用原位杂交将人类 C1 抑制基因（ 606860 ） 定位到染色体 11q11-q13.1。

▼ 临床管理
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Nzeako 等人（2001）和Winkelstein 和 Colten（1989）回顾了 HANE 的临床特征和治疗。

Spaulding（1960）和Dennehy（1970）描述了明显有效的睾酮预防，Frank 等人（1972）报道ε氨基己酸在治疗中是有效的。从这种疾病的基本缺陷的角度来看，达那唑（一种“受阻”雄激素）的治疗益处是令人感兴趣的（Gelfand 等人，1976 年）。达那唑还会提高 α-1-抗胰蛋白酶缺乏症（Gadek 等，1980）以及血友病 A 和 B（Gralnick 和 Rick，1983）中缺陷蛋白的水平。西卡迪等人（1982）发现 C1 抑制剂的浓缩物在治疗严重急性发作时有效且无副作用。雄激素衍生物可用于长期预防。

谢弗等人（1988）报道康力龙是一种安全有效的药物。Borum 和 Howard（1998）指出，使用减毒雄激素或抗纤维蛋白溶解剂进行预防性治疗是有用的，并且 C1NH 的血浆浓缩物是急性发作时的首选治疗方法。

韦茨等人（1996）得出结论，输注蒸汽加热的 C1 抑制剂浓缩物是预防遗传性血管性水肿发作和治疗急性发作的安全有效方法。浓缩物被蒸汽加热以灭活肝炎和人类免疫缺陷病毒。

祖劳等人（2010）进行了 2 项随机试验，以评估纳米过滤的 C1 抑制剂浓缩物与安慰剂一起治疗血管性水肿急性发作的效果。总共 68 名受试者（C1 抑制剂组 35 名和安慰剂组 33 名）接受了 1 或 2 次静脉注射研究药物（每次 1,000 单位）。主要终点是明确缓解开始的时间。在这项研究中，接受 C1 抑制剂浓缩物治疗的受试者从发作中明显缓解的中位时间为 2 小时，但在接受安慰剂治疗的受试者中超过 4 小时（P = 0.02）。第二项研究是一项交叉试验，涉及 22 名患有遗传性血管性水肿的受试者，该试验将在两个 12 周期间内每周两次预防性注射纳米过滤 C1 抑制剂浓缩物（1,000 单位）与安慰剂进行比较。主要终点是每个时期血管性水肿的发作次数，每个受试者作为他或她自己的对照。在这项研究中，每 12 周期间，给予 C1 抑制剂浓缩物作为预防的发作次数为 6.26 次，而安慰剂组为 12.73 次（P 小于 0.001）；接受 C1 抑制剂浓缩物的受试者的发作严重程度和持续时间、开放标签救援治疗的需要以及肿胀的总天数也显着减少。

西卡迪等人（2010）进行了一项双盲、安慰剂对照临床试验，其中患有急性发作的遗传性血管性水肿患者以 1 比 1 的比例随机分配接受 30 毫克剂量的皮下注射 ecallantide 或安慰剂。使用治疗结果评分和平均症状复杂严重程度评分相对于基线的变化对患者进行评估。主要终点是研究药物给药后 4 小时的治疗结果评分。72 名患者中共有 71 名完成了试验。ecallantide 组在 4 小时时的中位治疗结果评分为 50.0，安慰剂组为 0.0（四分位距（IQR），两组均为 0.0 至 100.0；P = 0.004）。使用 ecallantide 时，4 小时平均症状复杂严重程度评分的中位数变化为 -1.00（IQR，-1.50 至 0.00），而使用 ecallantide 时为 -0.50（IQR，-1.00 至 0。00） 与安慰剂（P = 0.01）。ecallantide 达到显着改善的估计时间为 165 分钟，而安慰剂则超过 240 分钟（P = 0.14）。没有死亡、治疗相关的严重不良事件或因不良事件而退出。

西卡迪等人（2010）描述了 2 项双盲、随机、多中心试验，其中他们评估了艾替班特（一种选择性缓激肽 B2 受体）的效果（ 113503） 拮抗剂，用于伴有皮肤或腹部发作的遗传性血管性水肿患者。在血管性水肿皮下治疗（FAST）-1 试验中，患者接受艾替班特或安慰剂；在 FAST-2 中，患者接受艾替班特或口服氨甲环酸，剂量为每天 3 克，持续 2 天。艾替班特一次皮下给药，剂量为 30 毫克。主要终点是临床症状明显缓解的中位时间。在 FAST-1 和 FAST-2 试验中，共有 56 名和 74 名患者分别接受了随机化。在 FAST-1 试验中，艾替班特在 2.5 小时内达到主要终点，而安慰剂为 4.6 小时（P = 0.14），在 FAST-2 试验中艾替班特在 2.0 小时内与氨甲环酸在 12.0 小时内达到（P 小于 0.001） . 在 FAST-1 研究中，3 名艾替班特接受者和 13 名安慰剂接受者需要接受救援药物治疗。根据患者和研究人员的评估，首次改善症状的中位时间在两项试验中均显着缩短了艾替班特。未报告艾替班特相关的严重不良事件。

在Zuraw 等人的文章的随附社论中（2010），Cicardi 等人（2010）和Cicardi 等人（2010）和Morgan（2010）建议，存在几种可用于治疗遗传性血管性水肿的药物将显着提高受影响个体的生存率。

Wuillemin（2011）评论了Zuraw 等人的研究（2010），Cicardi 等人（2010）和Cicardi 等人（2010）并指出在几个欧洲国家可以使用巴氏杀菌的 C1 抑制剂制剂。他还提到了瑞士针对遗传性血管性水肿患者进行C1抑制剂浓缩自我管理的成功经验，并定期进行实践培训，并得出结论，自我管理可带来更好的医疗效果和生活质量。Zuraw（2011） 表示同意。摩根（2011）指出拥有和自我管理 C1 抑制剂的指南和要求将排除许多患者，包括儿童，并且从业者担心药物使用会随着患者治疗轻微肿胀或假性前驱症状而升级。他建议瑞士的经验可以为这些问题提供保证，并且应该遗传现有数据。

参考Cicardi 等人的研究（2010）和Cicardi 等人（2010），Giavina-Bianchi 等人（2011）指出，仅在少数几个国家注册 C1 酯酶抑制剂浓缩物制剂并不足以成为使用安慰剂对照药物的充分理由，并呼吁进行研究，将艾替班特和 ecallantide 与 C1 酯酶抑制剂浓缩物进行比较。Cicardi 和 Banerji（2011）回答说，由于他们的研究是根据赫尔辛基宣言和专家共识进行的，他们认为这些研究在伦理上是可以接受的。

为了测试 lanadelumab（一种选择性抑制活性血浆激肽释放酶的全人源单克隆抗体）在预防遗传性血管性水肿发作方面的有效性和安全性，Banerji 等人（2018）在加拿大、欧洲、约旦和美国的 41 个地点进行了一项为期 26 周的随机、双盲、平行组、安慰剂对照的 3 期临床试验，受试者为 125 名 12 岁及以上（平均年龄 40.7 岁）的患者。与安慰剂相比，所有 3 种 lanadelumab 治疗方案均显着降低了平均发作率、需要急性治疗的发作次数以及中度或重度发作次数。在整个治疗期间，共有 38.1% 的接受 lanadelumab 治疗的患者没有发作。大多数（93.3%）不良事件与注射部位有关。班纳吉等人（2018）得出的结论是，他们的结果支持使用 lanadelumab 作为遗传性血管性水肿的预防性治疗。

妊娠管理

Chappatte 和 De Swiet（1988） 描述了 2 名 HANE 患者的妊娠情况。他们建议在怀孕期间不应使用针对发作的预防措施，而应使用纯化的 C1NH 浓缩物治疗严重的发作。

Cox 和 Holdcroft（1995）讨论了一名 20 岁初产妇女的妊娠和分娩管理，该妇女在 12 岁时首次诊断出 I 型 HAE。她曾接受低剂量的减毒雄激素治疗（达那唑，然后amicar），这提高了她的 C1 酯酶抑制剂水平并控制了她的症状。达那唑使患者月经稀发。由于它也具有致畸性（Duck 和 Katayama，1981），当她决定开始一个家庭时，它在医院观察下被撤回。通过静脉注射C1酯酶抑制剂控制复发症状。HAE 中的阴道分娩可能会受到会阴水肿的阻碍，腹痛可能会掩盖产科疾病。在这种情况下，使用预防性 C1 酯酶抑制剂和硬膜外镇痛实现了成功的自然阴道分娩。

▼ 分子遗传学
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Stoppa-Lyonnet 等人（1987）研究了 2 个遗传性血管性水肿家族的多个成员和 6 个无关患者的 DNA。他们的结果表明，有缺陷的结构基因是导致这种疾病的原因。在 I 型 HANE 患者中，Ariga 等人（1989）发现C1NH 基因的外显子 7（ 606860.0001 ） 缺失。在 2 个不相关的 HANE II 型家族中，Levy 等人（1990）证明了 C1NH 基因的密码子 436 中 G 到 A 的变化，导致丙氨酸到苏氨酸残基的变化（ 606860.0002 ）。

由于终止密码子，HANE I 型患者似乎具有 C1 抑制基因的缺失或截短的转录物，而 Hane II 型患者具有单个碱基替换。这两种形式在临床上无法区分。

瓜里诺等人（2006）报道了 2 位患有 I 型遗传性血管性水肿的兄弟，他们确定了 C1NH 基因（ 606860.0014 ） 中无义突变的杂合性。父母和亲属的临床和实验室检查结果均正常。该突变发生在母系遗传的染色体上，但在来自母亲颊细胞、泌尿细胞、发根或培养的成纤维细胞的 DNA 中未检测到，这表明母亲是真正的性腺嵌合体。

▼ 历史
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Quincke（1882）首次描述（并命名）血管神经性水肿。Osler（1888）在费城时首先描述了这种遗传形式。

在Quincke（1882）引入血管神经性水肿一词的六年前，Milton（1876）曾用以下词语描述了他的一名血管性水肿患者：“她一进房间我就认出了这种感情，因为那里躺着，穿过从太阳穴到太阳穴的脸，一个几乎闭上双眼的长方形肿瘤。

Dennehy（1970）提请注意 Nathaniel Hawthorne 显然熟悉这种疾病的事实，因为在他的“七山墙之屋”中，他描述了一个家庭，其成员在兴奋时喉咙和胸部会咯咯作响，有时会以这种方式死去，自从他们的一位祖先被施加了窒息的诅咒以来。Dennehy（1970）将以下段落解释为 Hawthorne 认识到导致死亡的原因是遗传性疾病，而不是诅咒：“这种死亡方式一直是他家人的一种特质，过去几代...... Maule 的预言可能是建立在 Pyncheon 种族的这种身体素质的知识之上的。

Rosen 等人描述了三种类型的 C1 酯酶抑制剂（1971）在不同家庭中患有血管神经性水肿。免疫学上，一组抑制物（一种 α2 神经氨基糖蛋白）水平为正常值的 17.5%，第二组为正常值的 111%，第三组（以单一亲属中的受影响者为代表）的水平超过正常值的 400% . 尽管免疫学上相同，但三种类型的抑制剂在电泳和其他特征方面与正常和彼此不同。

罗布森等人（1979）证明 HANE 与 6 号染色体上的 HLA 或 PGM1 无关，也与 C6 无关，后者尚未分配。与 1p（Rh）、4q（MNSs）、9q（ABO）、16q（Hp） 和 7（Km） 上的标记的连锁也被排除在外。此外，HANE 与 Gm 无关。Eggert 等人排除了与 HLA 的联系（1982）。在家庭联系研究中，Olaisen 等人（1985）获得了“明确提示”，即 HANE 基因座可能在 6p 上位于F13A（ 134570 ） 的远端；F13A 的最大 lod 得分为 1.0，重组率为 10%。