额颞痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 1型

有证据表明这种形式的额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化（FTDALS1） 是由 C9ORF72 基因的非编码区中的杂合六核苷酸重复扩增（GGGGCC） 引起的（ 614260 ） 在染色体 9p21 上。未受影响的个体有 2 到 19 个重复，而受影响的个体有 250 到 2,000 多个重复。然而，有些人可以在 20 到 22 次重复时表现出症状（Reddy 等人的总结，2013 年；Gomez-Tortosa 等人，2013 年）。

▼ 说明
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额颞叶痴呆（FTD） 和/或肌萎缩侧索硬化（ALS） 是一种常染色体显性神经退行性疾病，其特征是成年患者在受累个体中出现这些特征中的一个或两个，并具有显着的家族内变异。该疾病在遗传和病理上具有异质性（Vance 等人的总结，2006 年）。与其他形式的 ALS 和/或 FTD 患者相比，具有 C9ORF72 重复扩增的患者往往表现出较低的发病年龄、较短的生存期、延髓症状的出现、亲属中神经退行性疾病的发病率增加以及精神病或幻觉的倾向（总结通过Harms等人，2013）。C9ORF72 重复扩增的患者也表现出可能早于痴呆症发作的精神障碍。迈斯勒等人，2013 年；Gomez-Tortosa 等人，2013 年）。

兰加纳坦等人（2020）详细回顾了参与不同形式 FTDALS 的基因，指出常见的疾病途径涉及 RNA 加工、自噬、泛素蛋白酶体系统、未折叠蛋白反应和细胞内转移的干扰。目前对 ALS 和 FTD 的理解是，这些疾病的某些形式代表了一系列具有神经变性收敛机制的疾病。

有关额颞叶痴呆（也称为额颞叶变性（FTLD））的一般表型描述，请参阅600274。有关运动神经元疾病（MND） 的一般性讨论，请参阅肌萎缩侧索硬化-1（ALS1; 105400 ）。

额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化的遗传异质性

另见 FTDALS2（ 615911 ），由染色体 22q11 上CHCHD10 基因（ 615903 ）的突变引起；FTDALS3（ 616437 ），由染色体 5q35 上的 SQSTM1 基因（ 601530 ）突变引起；FTDALS4（ 616439 ），由染色体 12q14 上的 TBK1 基因（ 604834 ）突变引起；FTDALS5（619141），由在CCNF基因（突变600227）上16p13染色体; FTDALS6（ 613954 ），由染色体 9p13 上的 VCP 基因（ 601023 ）突变引起；FTDALS7（600795），由染色体3p11上的CHMP2B基因（609512）突变引起；和 FTDALS8（619132 ），由染色体 16q12 上的 CYLD基因（ 605018 ）突变引起。

▼ 临床特点
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平斯基等人（1975）将具有额颞叶痴呆（FTD） 的肌萎缩侧索硬化（ALS ）描述为不同于纯 ALS 的实体，因为后者不存在痴呆。他们发现了相当大的家族内变异性。大脑皮层的病变具有独特的额颞分布。Finlayson 等人报道了另一个家庭（1973）以及Dazzi 和 Finizio（1969）和Robertson（1953）报道的家庭可能有同样的情况。

霍斯勒等人（2000）描述了几个患有 ALS 和 FTD 的家庭。在 F222 家族中，1 名患者被诊断出患有 ALS 和 FTD，而 2 名患者仅表现出运动神经元症状。对于其他 3 人，临床记录和其他可用信息证实了伴有痴呆症状的 ALS 的诊断，但对痴呆的类型尚无定论。在 F17 家族中，2 名患者被诊断为 ALS 和 FTD，而 2 名患者仅患有 ALS。一名患者患有 ALS，伴有痴呆症状。这两个家族中受影响个体的平均发病年龄为 53.8 +/- 8.2 ，范围为 40 至 62 ，平均病程为 3.8 +/- 4.0 年，范围为 1.3 至 15 年。大多数人存活 4 年或更短时间，1 名患者存活 15 年。在这些家庭中被指定为 FTD 的痴呆症的特点是在社会上不适当，冲动行为和执行日常日常任务的能力普遍下降。这些行为变化发生在记忆发生任何显着变化之前的几个月。对这些患者的检查记录了皮质脊髓和下运动神经元特征的组合以及额叶释放的迹象。影像学研究与额颞叶萎缩一致。病理学研究证实了额颞叶萎缩的存在，还发现额颞叶神经胶质增生、相应皮质的空泡变化、罕见的 Pick 小体以及相对缺乏淀粉样斑块和神经原纤维缠结。对这些患者的检查记录了皮质脊髓和下运动神经元特征的组合以及额叶释放的迹象。影像学研究与额颞叶萎缩一致。病理学研究证实了额颞叶萎缩的存在，还发现额颞叶神经胶质增生、相应皮质的空泡变化、罕见的 Pick 小体以及相对缺乏淀粉样斑块和神经原纤维缠结。对这些患者的检查记录了皮质脊髓和下运动神经元特征的组合以及额叶释放的迹象。影像学研究与额颞叶萎缩一致。病理学研究证实了额颞叶萎缩的存在，还发现额颞叶神经胶质增生、相应皮质的空泡变化、罕见的 Pick 小体以及相对缺乏淀粉样斑块和神经原纤维缠结。霍斯勒等人（2000）得出的结论是，这些综合结果符合 Lund-Manchester 诊断 FTD 与运动神经元疾病同时发生的标准。

森田等人（2006）报道了一个 4 代斯堪的纳维亚亲属，其中 5 人被诊断为肌萎缩侧索硬化，9 人被诊断为额颞叶痴呆。没有人同时有这两种诊断。那些患有 ALS 的人表现出运动神经元症状，但 3 人后来出现了微妙的认知功能障碍。痴呆症患者表现出进行性认知缺陷，没有明显的记忆丧失，也没有运动障碍的迹象。两名 FTD 患者在尸检时显示脊髓神经元丢失。鉴于 ALS 和 FTD 的临床和病理重叠以及两种疾病都反映神经退行性过程的观察结果，Morita 等人（2006）得出结论，该家族中的疾病代表单个基因缺陷的多效性表现。

万斯等人（2006）报道了一个荷兰大家庭，其中 10 人患有 ALS。这个家庭最初是由Ruddy 等人报道的（2003）作为家庭F2。5 例患者为延髓起病，5 例为肢体起病。发病年龄从 40 岁到 72 岁不等，平均生存期为 3 年。遗传是常染色体显性遗传，外显率降低。三名出现 ALS 运动症状的患者随​​后出现了人格和行为改变，包括冷漠、社交孤立、情绪不稳定和幻觉。4 名患者的尸检显示明显的上、下运动神经元变性。一名女性患者在 39 岁时出现进行性人格改变和痴呆，随后出现与 ALS 一致的肌肉萎缩和肌束震颤。她在 31 个月后死于呼吸衰竭，尸检显示额叶萎缩和运动神经元萎缩。

瓦尔德马尼斯等人（2007）报告了 3 个与 ALS 和/或 FTD 无关的家庭。在一个加拿大家庭中，5 个人只有 ALS，3 个人只有 FTD。来自西班牙血统的五个人患有 ALS；其中 1 名患者也显示出 FTD 的早期迹象。第三个法裔加拿大人家庭包括 5 名仅患有 ALS 的人和 3 名患有 ALS 和 FTD 的人。

卢蒂等人（2008）报道了一个 3 代澳大利亚家庭，其中 11 个人患有 FTD 和/或 MND。5 人表现出 FTD 的行为变异，2 人表现出与 MND 一致的进行性延髓和肢体无力，2 人表现出 FTD 和 MND 的组合，2 人患有非特异性痴呆，在 1 中被诊断为阿尔茨海默病（AD; 104300 ）。平均发病年龄为 53 岁。1 名 FTD 患者和临床诊断为 AD 的患者的神经病理学检查显示额叶皮层和海马神经元中异常 TDP43（TARDBP；605078）阳性包涵体；对 MND 患者的检查显示皮质脊髓束退化和前角细胞中 TDP43 阳性包涵体。

勒贝尔等人（2009）确定了 6 个新的 FTD 和/或运动神经元疾病家族，显示出与染色体 9p 的联系。平均发病年龄为 57.9 ，平均病程为 3.6 年。家族之间和家族内的表型是异质的：32% 的患者表现为孤立性 FTD，29% 表现为孤立性 MND，39% 表现为两种疾病。大多数患者（68%） 的运动神经元疾病表现为上肢运动障碍和肌萎缩，32% 的患者出现延髓症状。FTD 与行为变异一致。脑部 MRI 显示双侧额颞叶萎缩为主，3 名患者的神经病理学检查显示不同脑区和脊髓的神经元丢失。所有患者的细胞质神经元泛素（UBB; 191339）-阳性，tau（MAPT; 157140 ）-阴性的皮质和脊髓中的细胞质包涵体。还发现了 TDP43 阳性神经元包涵体。

拳击手等（2011）报道了一个具有 FTD 和/或 ALS 的爱尔兰血统的大 4 代家庭。5 人有 FTD 的行为变异，2 人有轻度帕金森综合征，2 人有肢体起病的 ALS，3 人同时患有这两种疾病。一名患者患有失用症和帕金森综合征，符合皮质基底细胞综合征。发病年龄35～57，平均45.7，平均病程5.4年。脑成像显示皮质体积减少，特别是影响额叶。3 名患者的神经病理学研究显示慢性退行性改变，伴有神经元丢失、反应性神经胶质增生和浅表层状海绵组织增生。皮质脊髓束显示髓鞘染色减少。免疫组织化学研究显示神经元中存在 TDP43 免疫反应性细胞质包涵体，并且在较小程度上存在于神经胶质细胞中。601530 ） 和泛素，但不是 TDP43。

皮尔森等人（2011）报道了一个来自南威尔士的家庭患有这种疾病。有 9 名受影响的个体表现出不同的表型。平均发病年龄42.2，病程3.6年。五名（62.5%） 患有 ALS，伴有延髓和/或肢体发作；1 也有 FTD，3 后来开发了 FTD。三名（37.5%） 患者出现行为变异 FTD，后来发展为 ALS。其他可变特征包括精神病、幻觉、妄想、视觉空间功能障碍、锥体外系征象和帕金森综合征。一名患者患有小脑性共济失调。神经病理学显示许多 TDP43 阳性神经元胞质包涵体。

FTDALS，通过C9ORF72基因中六核苷酸重复扩增的鉴定，在意大利和葡萄牙血统的巴西亲属中报道（Takada et al., 2012）；来自加拿大和法国的 4 个家庭（Daoud 等，2012）；以及来自美国的一个家庭的 3 名成员（Savica 等人，2012 年）。Daoud 等人报告的三个家庭（2012）先前已由Valdmanis 等人报道（2007）. 在所有报告中，家族内表型变异都很明显。特征包括 FTD、ALS 和帕金森综合征的行为变异：这些疾病中的 1 种或所有 3 种都可以在受影响的个体中找到。一些更可变的特征包括幻视、局灶性肌张力障碍和后脑萎缩（Takada et al., 2012）；左旋多巴无反应性帕金森综合征（Savica 等，2012 年）；和没有痴呆的孤立性 ALS（Daoud 等人，2012 年）。在Daoud 等人报告的家庭中 36 名受影响的人中（2012），18 人（50%）患有 ALS，5 人（13.8%）患有 FTD，7 人（19.4%）患有 ALS/FTD，6 人（16.6%）有痴呆的初步迹象。平均发病年龄为 60 岁。Takada 等人报道的患者（2012）已将等位基因扩展到 5 至 23 kb。Daoud 等人的报告中使用的方法无法确定扩增等位基因的确切大小（2012）和Savica 等人（2012）。

林德奎斯特等（2013 年）在 280 名因遗传性痴呆症进行基因检测而转诊的丹麦住院患者中，有 14 名（5% ）发现了致病性 C9ORF72 扩增。10 名患者被诊断为 FTD 或 FTD-ALS，1 名患者患有 ALS，3 名患者的诊断不典型，包括橄榄脑桥小脑变性、皮质基底综合征和非典型帕金森综合征伴 FTD-ALS。除 1 名患者外，所有患者都有类似疾病的家族史。这些发现扩大了与 C9ORF72 突变相关的临床谱。

戈麦斯-托尔托萨等（2013）报告了 9 名西班牙 FTD 先证者具有扩展的 C9ORF72 重复。其中 6 名患者有明显的精神症状，最常见的是抑郁症，长达数十年之久。脑部 MRI 显示 9 名患者中有 7 名出现额颞叶萎缩。

迈斯勒等人（2013）报告了北欧血统的父母和孩子患有与 C9ORF72 重复扩增相关的双相情感障碍。先证者是从 89 名接受 C9ORF72 重复扩增筛查的双相情感障碍患者中确定的。35 岁的先证者在 25 岁时出现典型的双相情感障碍，在 35 岁时表现出正常的执行功能和记忆能力。受影响的父母在 62 岁时出现双相情感障碍和情绪不规则，随后被诊断为 FTD。父母在 66 岁时也出现步态障碍并有帕金森病特征；父母在 69 岁时去世。尸检显示额颞叶萎缩和一些与阿尔茨海默病一致的神经病理学变化，包括 tau 病理学和泛素化细胞质包涵体。先证者外周血的 Southern 印迹分析确定了 2,600 次重复扩增（在 14 到 20 kb 之间），而亲本进行了较短的扩增（8.5 到 20 kb）。来自亲本的培养的淋巴母细胞系因较短的 8.5 kb 扩增长度而富集，这表明可能存在对培养细胞中较短重复序列的选择。遗传和临床发现提示遗传预期，以及 C9ORF72 扩增与疾病从双相情感障碍到 FTD 之间的病因关系。表明可能存在对培养细胞中较短重复序列的选择。遗传和临床发现提示遗传预期，以及 C9ORF72 扩增与疾病从双相情感障碍到 FTD 之间的病因关系。表明可能存在对培养细胞中较短重复序列的选择。遗传和临床发现提示遗传预期，以及 C9ORF72 扩增与疾病从双相情感障碍到 FTD 之间的病因关系。

亨斯曼莫斯等（2014）在来自英国的 514 名患者中，有 10 名（1.95% ）发现了病理性 C9ORF72 重复扩增，这些患者最初表现出提示亨廷顿病的临床特征（HD; 143100 ），但在 HTT 中病理性重复扩增呈阴性基因（ 613004）。这些患者被归类为“HD phenocopy”综合征。在这 10 名患者中，70% 有神经退行性疾病的阳性家族史。这些患者的平均发病年龄为 42.7 ，其中 6 人出现精神和/或行为问题。运动障碍，包括舞蹈病、肌张力障碍、肌阵挛、震颤、强直和运动迟缓，是突出的特征。所有患者均存在认知障碍、执行功能障碍和/或记忆问题。可以在 8 名患者中确定重复的扩展大小，范围从 2,939 到 4,010 次重复。亨斯曼莫斯等（2014） 得出的结论是，C9ORF72 重复扩增是欧洲人群 HD 表型综合征最常见的遗传原因，对这种扩增的筛查应包括在 HD 处理算法中。

▼ 测绘
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Morita 等人通过对一个大型斯堪的纳维亚家族进行全基因组连锁分析，将 ALS 或 FTD 视为单一遗传缺陷的不同表型表现（2006）在染色体 9p21.3-p13.3 上确定了一个候选基因座（D9S1121 和 D9S2154 之间的最大多点对数得分为 3.00）。单倍型分析描绘了 D9S1870 和 D9S1791 之间的 21.8-cM 区域。VCP（ 601023 ） 和 UBQLN1（ 605046 ） 基因的测序分析显示没有异常。

在一个患有 ALS 和/或 FTD 的荷兰大家庭中，Vance 等人（2006）发现与染色体 9p 的联系；精细映射在 D9S1874 产生了 3.02 的最大多点 lod 分数。单倍型分析鉴定了染色体 9p21.3-p13.2 上标记 D9S2154 和 D9S1874 之间的 12-cM 区域。这个家庭最初是由Ruddy 等人报道的（2003）作为与染色体 16q 明显连锁的 F2 家族。万斯等人（2006）注意到Morita 等人的报告（2006）与他们的轨迹精确重叠，并将共享区域减少到 9.8 Mb。

瓦尔德马尼斯等人（2007）发现证据表明，在 3 个不相关的 ALS 和/或 FTD 家族中与染色体 9p 存在关联，这些家族被单独分析。结合所有 3 个家族的结果，D9S1121 和 D9S1791 之间的 15.1-cM 间隔的最大多点 lod 得分为 7.22。在 TEK 基因（ 600221 ） 中没有发现突变。

通过对具有 FTD 和/或 MND 的澳大利亚家庭进行全基因组连锁分析，Luty 等人（2008）发现与染色体 9p 上 9.6-cM 区域的显着连锁（D9S1817 的 2 点 lod 得分为 3.24，多点 lod 得分为 3.41）。该疾病单倍型跨越染色体 9p21-9q12 之间的 57 Mb，并与先前报道的基因座部分重叠。

通过对 6 个家族与 FTD 和/或 MND 的连锁分析，Le Ber 等人（2009）在染色体 9p 上的标记 D9S1121 和 D9S301 之间的标记 D9S248 处发现累积多点 lod 得分为 8.0。单倍型重建定义了 D9S1817 和 AFM218xg11 之间的 7.7 Mb 区域。包括 IFT74 在内的 29 个候选基因没有致病突变，9p 区域也没有拷贝数变异。没有证据表明这些家庭之间存在创始人效应。

范埃斯等人（2009）在 2,323 名散发性 ALS 个体和 9,013 名对照受试者中进行了全基因组关联研究，并在第二个孤立队列中评估了 P 小于 1.0 x 10（-4） 的所有 SNP，该队列由 2,532 名受影响的个体和 5,940 名对照者组成。染色体 9p21.2 上的两个 SNP 在复制阶段显示出显着关联，并在组合分析中显示出全基因组显着性：rs2814707，p = 7.45 x 10（-9） 和rs3849942，p = 1.01 x 10（-8）。这些 SNP 位于Valdmanis 等人发现的具有额颞叶痴呆的家族性 ALS 的连锁区域（2007），森田等人（2006）和万斯等人（2006）在几个大的谱系中。

通过对具有 FTD/ALS 的大家族进行全基因组连锁分析，Boxer 等人（2011）发现与染色体 9p 上 D9S1808 和 D9S251 之间 28.3-cM 区域的连锁（D9S1870 的 2 点对数得分为 3.01）。与之前的报告相比，可以将该区域细化到 3.7 Mb 的间隔。皮尔森等人（2011）在 9p21.2-9p21.1 上发现了一个 4.8-Mb 的单倍型，该单倍型由威尔士患有 FTD/ALS 的一个家庭的所有受影响成员共享。

▼ 遗传
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DeJesus-Hernandez 等人报告的家庭中 FTDALS1 的遗传模式（2011）和Renton 等人（2011）与常染色体显性遗传一致。

▼ 异质性
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霍斯勒等人（2000）进行了涉及 16 个信息丰富的谱系的全基因组连锁分析。在筛选过程中，他们在 2 个 FTD 和/或 ALS 家族中鉴定了染色体 9q21-q22 上的一个基因座。一个家族，F222，对于标记 D9S922 在 0.0 的 theta 上具有 1.10 的 lod 分数，对于标记 D9S1122 在 0.0 的 theta 上具有 0.48 的分数。第二个家族 F17 的 lod 分数分别为 2.08、0.07 和 3.15，标记为 D9S301、D9S1122 和 D9S922，θ 为 0.0。在该连锁分析子集中的其他 14 个家族中，它们与染色体 9q21-q22 上的这些标记没有连锁，没有个体同时患有 ALS 和 FTD。Hosler 等人鉴定的9q上的基因座（2000）没有被复制（ Mackenzie and Rademakers, 2007 ）。

▼ 诊断
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分子诊断

秋本等人（2014）在一项对 14 个实验室进行的盲法国际研究中，检测了 78 个样本，发现病理性 C9ORF72 重复扩增的基因检测准确性存在显着差异。使用基于 PCR 的技术，14 家实验室中只有 5 家获得了完全符合 Southern 印迹结果（金标准）的结果。在所有 14 个实验室中，78 个 DNA 样本中只有 50 个获得了相同的基因型结果。只有 7 个（50%）实验室的灵敏度和特异性超过 95%。秋本等人（2014）建议使用扩增子长度分析和重复引物 PCR（RP-PCR） 的组合作为研究环境中的最低标准。然而，Southern 印迹技术应该在临床诊断环境中成为强制性的。

Dols-Icardo 等人使用非放射性 Southern 印迹协议（2014）表征了 38 名 ALS 和 22 名 FTD 患者的 C9ORF72 六核苷酸重复扩增，这些患者通过 PCR 发现具有超过 30 个重复拷贝。总体而言，与 FTD 患者相比，ALS 患者的重复次数明显更高，尽管存在大量重叠。重复次数与发病年龄或病程之间没有相关性。对于 ALS 和 FTD，最小重复的中位数大小分别为 1,082 和 916，最大重复的中位数大小分别为 2,245 和 1,666。与外周血相比，1 名 FTD 患者在小脑组织中的重复次数略高，患有 ALS 的单卵双胞胎的重复次数高于没有 ALS 的双胞胎。

▼ 分子遗传学
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在对应到染色体 9p21 的常染色体显性遗传性额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化（FTD/ALS） 的大家族的受影响成员中，DeJesus-Hernandez 等人（2011）和Renton 等人（2011）同时孤立地鉴定了位于 C9ORF72 基因（ 614260.0001 ）的非编码外显子 1a 和 1b 之间的杂合扩增六核苷酸重复序列（ GGGGCC ）。健康对照中重复的最大大小为 23 个单位，而在患者中扩大到 700 到 1,600（DeJesus-Hernandez 等人，2011 年）或 250 次重复（Renton 等人，2011 年）。DeJesus-Hernandez 等人（2011）在 26 个患有该病的家族中的 16 个（61.5%）以及 11.7% 的家族性 FTD 和来自 3 个患者系列的 23.5% 的家族性 ALS 中发现了这种扩增的六核苷酸重复序列。还发现了扩张的散发病例。总体而言，在 722 名患有 FTD、ALS 或两者的无关患者中，有 75 名（10.4%） 被发现携带扩大的 GGGGCC 重复序列。伦顿等人（2011）发现 46.4% 的芬兰家族性 ALS 病例和 21% 的芬兰散发病例以及 268 名欧洲血统的家族性 ALS 先证者中的 38.1% 存在扩大的重复。既德吉泽斯-Hernandez等（2011）和Renton 等人（2011）得出结论，这是 FTD/ALS 中最常见的遗传异常。扩大的重复位于 C9ORF72 转录变体 1 的启动子区域和转录变体 2 和 3 的内含子 1 中。在DeJesus-Hernandez 等人的研究中（2011），从受影响个体的冷冻额叶皮层脑组织中扩增的转录物特异性 cDNA 显示缺乏从突变体 RNA 转录的变体 1，而变体 2 和 3 的转录是正常的。在来自一名患者的淋巴母细胞和来自其他患者的额叶皮层样本中，变体 1 的 mRNA 表达分析降低至约 50%。这些发现与功能丧失机制一致。然而，这些变体的蛋白质水平与对照相似，对患者额叶皮层和脊髓组织的分析表明，转录扩增的 GGGGCC 重复序列形成了核 RNA 灶，表明存在功能获得机制。

米勒坎普斯等人（2012）在 225 名法国家族性 ALS 患者中的 46%、725 名散发性 ALS 法国患者中的 7% 以及 580 名对照者中没有发现 C9ORF72 基因的内含子 1 中的扩展重复序列。尽管有一些未受影响的专性携带者，表明外显率不完全，但扩大的重复显示与 16 个家庭的疾病分离。扩展的 C9ORF72 重复定义为大于 50 个重复。与其他基因突变的 ALS 患者相比，具有 C9ORF72 重复序列的患者发病年龄较晚，延髓受累更频繁，FTD 更常见，病程更短。研究结果证实，C9ORF72 重复扩增在 ALS 中起主要作用。

贝尔齐尔等人（2013）在 25 名有认知障碍家族史的白种人 ALS 患者中，有 13 名（52% ）发现了 C9ORF72 基因中的六核苷酸重复扩增。

戈麦斯-托尔托萨等（2013）在 109 名患有 FTD 的西班牙先证者中，有 9 名（8.2%） 发现了扩展的 C9ORF72 重复序列。4 名患者重复次数超过 30 次，4 名患者重复 20 次，1 名患者重复 22 次。其他 100 个病例中没有一个重复次数超过 13 次，216 个对照中没有一个重复次数超过 14 次。在 4 个家族中，扩展的 20 或 22 重复等位基因在所有受影响的同胞中一致分离，未受影响的同胞具有野生型等位基因（2-9 次重复）。在所有情况下，20 或 22 重复等位基因都与创始人单倍型的替代标记相关。9例扩张携带者中，大部分在神经功能明显恶化前都有较长时间的精神症状和主观认知主诉，扩张时间较长或较短者之间无表型差异。

哈姆斯等人（2013）在来自美国的 797 名散发性 ALS 患者中，有 55 名（6.9%） 发现 C9ORF72 六核苷酸扩增。与太平洋西北部（3.0%） 相比，中西部（9.2%） 的扩张频率明显更高。与非突变携带者相比，突变携带者的发病年龄更早（55.9 岁 vs 59.2 岁），并且比非携带者更可能有痴呆家族史。526 名神经系统正常的白种人对照中的两名（0.4%） 也进行了扩增。在 51 名家族性 ALS 患者中有 22 名（43%） 也发现了重复扩增。来自 9 名患者的成纤维细胞系显示出 600 到 800 个单位之间的扩展重复。两个人有额外的较小的扩展等位基因，表明体细胞不稳定。来自枕叶皮层的 DNA 可用于另外 2 名患者，并显示出更大的扩展（1,600 个重复单位），表明神经元组织内的扩展更大。对 389 名 ALS 患者的 C9ORF72 基因编码外显子进行测序未产生致病突变，表明是功能获得机制而非功能丧失机制。

范布利特斯韦克等（2013）在 334 名携带与神经退行性疾病相关基因致病突变的个体中，有 4 名（1.2% ）检测到 C9ORF72 重复扩增。其中 3 名患者携带 GRN 基因突变（ 138945 ），1 名患者携带MAPT 基因突变（ 157140 ）。所有 4 名患者都有 FTD 的行为变异。对同时携带 GRN 突变和 C9ORF72 扩增的 1 名患者进行尸检，结果显示具有两种遗传缺陷特征的混合神经病理学。研究结果表明，某些 FTD 病例可能是由于寡基因效应，并表明 2 个致病突变的同时发生可能有助于在 C9ORF72 重复扩增患者中检测到的多效性。范布利特斯韦克等（2013）得出的结论是，不应将已知突变的患者排除在进一步研究之外，遗传咨询师在为患者及其家人提供建议时应注意这一现象。

使用 Southern 印迹分析，Nordin 等人（2015 年）调查了 18 名外周血重复扩增的 ALS 和/或 FTD 尸检患者不同组织中 C9ORF72 重复扩增的大小。所有患者都存在组织特异性变异，这表明每个组织的某些特性可能会影响扩张的大小。在 2 名患者中，大小变化非常大：检查的所有非神经组织中的重复次数均低于 100，而神经组织中的扩增则高出 20 至 40 倍。额叶的扩张大小与认知障碍的发生之间没有相关性。

待确认的关联

在Luty 等人报告的患有 FTD 和/或 MND 的家庭成员中（2008） , Luty 等（2010）在 σR1 基因的 3-prime 非翻译区（UTR） 中发现了一个推定的致病性杂合 G 到 T 颠换（672*51G-T）（ 601978） 在染色体 9p13 上。人神经母细胞瘤、HEK293 细胞和患者淋巴细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，替代导致 σR1 表达增加约 2 倍，对受影响个体的神经病理学研究表明，额叶皮层组织中的 σR1 蛋白增加。对对照和 FTLD 无关形式个体的脑组织的研究表明，σ-1 位于大多数神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的细胞质内的膜上，而在 2 名具有 672*51G-T 突变的患者中，它位于集中在退化神经元的细胞核内。具有 σR1 突变的患者在受影响的大脑区域也有 TDP43 和 FUS 阳性包涵体，尽管在不同的神经元群体中。卢蒂等人（2010）假设发生在 σR1 基因的 3-prime UTR 中的 672*51G-T 颠换会改变转录本稳定性并增加基因表达，导致 TDP43 和 FUS 的致病性改变增加。然而，作者指出 σR1 基因可能不代表对应到染色体 9p 的 FTLD/MND 的主要位点。卢蒂等人（2010）还报告了一个来自另一个澳大利亚家庭（AUS-47） 的无血缘关系的患者，该患者患有额颞叶痴呆，没有运动神经元疾病，其 σR1 基因中带有杂合 c.672*26C-T 转换，以及一个来自波兰家庭的无关患者（POL-1 ） 诊断为阿尔茨海默病和失语症，携带 c.672*47G-A 杂合转换。两种变异都发生在 σR1 基因的 3-prime UTR 中，并且在 169 名老年对照和 1,110 名正常对照中不存在，但这两个家庭的分离分析是不可能的。两名患者都没有运动神经元疾病。多布森-斯通等人（2013）指出Luty 等人报告的 AUS-14 家族（2010）还在 C9ORF72 基因中进行了致病性扩增（ 614260.0001） 与疾病分离，因此可能是造成表型的原因。然而，多布森-斯通等人（2013）排除了 AUS-47 家族先证者中 C9ORF72 基因的致病性扩增。Pickering-Brown 和 Hardy（2015）评论说Luty 等人报告的 AUS-14 家族中的疾病（2010）可能是由 C9ORF72 扩展而不是 σR1 变体引起的，并质疑 σ1 变体在 FTD/MND 中的作用。

贝尔齐尔等人（2013）在 25 名有痴呆症家族史的 ALS 患者中没有发现 σR1 基因中的任何编码或非编码变异。在 1 名患者中发现了 3-prime 非翻译区的 G 到 T 颠换（672*43G-T），但在 190 名对照中的 1 名中也发现了这种情况。此外，随后在该患者和整个队列的 52% 中发现了 C9ORF72 重复扩增。贝尔齐尔等人（2013）建议Luty 等人确定的 σR1 变体（2010）实际上与 C9ORF72 扩展分离，并且 σR1 变体不是 ALS 痴呆症的原因。

席等人（2014）报道了一对高加索闪族单卵双胞胎姐妹，其 C9ORF72 重复序列扩大，但与 ALS 不一致。一对双胞胎在 57 岁时出现延髓起病的 ALS，并且没有认知障碍。另一对双胞胎在 62 岁时没有 ALS 症状，但在测试中确实存在轻度认知缺陷，特别是在语言流畅性、抽象和执行功能方面，这可能是痴呆症的早期迹象。血液样本的 Southern 印迹分析显示 C9ORF72 重复次数增加了 800 次和 1,350 次，差异可能是由于体细胞不稳定造成的。两个双胞胎都没有增加 5-prime CpG 岛的甲基化。

席等人（2015）报道了一个英籍加拿大家庭，其中一名临床未受影响的 89 岁男子有一个 70 次重复轻度扩增的 C9ORF72 等位基因，在遗传给他的 4 个后代的过程中显着扩增至约 1,750 次重复，这些后代的年龄从 51 岁到65 岁。然而，4 个等位基因扩增的同胞中只有 2 个受到 FTDALS 的影响，Xi 等人（2015）归因于临床变异性和不同的发病年龄。表观遗传和 RNA 表达分析表明，后代的大量扩增被甲基化并与 C9ORF72 表达降低相关，而父亲的 70 个重复等位基因未甲基化并与 C9ORF72 上调相关。来自具有大量扩增的后代的成纤维细胞显示出在父亲中未发现的 RNA 病灶。来自 1 个受影响后代的死后组织显示出所研究组织之间的扩张变化，表明体细胞不稳定。席等人（2015）得出的结论是，70 次重复扩增等位基因不是致病性的，并建议对致病性重复数应有一个更好的低截断值。然而，由于传输过程中潜在的不稳定性，小的扩展可以被视为前突变。此外，研究结果支持扩张的多重起源假设，而不是单一创始人效应。

▼ 病机
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使用 2 种方法，Xi 等人（2013）研究了 ALS 患者血液中基因组 DNA 的 CpG 甲基化谱，包括 37 名 G4C2 扩增携带者和 64 名非携带者、76 名正常对照和 7 名 ALS 患者的家庭成员。G4C2 重复序列的 CpG 岛 5 引物的高甲基化与扩增的存在有关（p 小于 0.0001）。较高程度的甲基化与较短的疾病持续时间（p 小于 0.01）显着相关，与家族性 ALS 相关（p = 0.009），并与 7 个调查家庭的扩展隔离。在正常或中间等位基因（最多 43 次重复）中均未检测到甲基化变化，这就提出了病理等位基因 30 次重复的截止值是否足够的问题。

使用电泳，Reddy 等人（2013）发现 C9ORF72 重复 RNA r（GGGGCC） 的非致病长度（2 到 19 个单位）形成极其稳定的单分子和多分子结构，称为 G-四链体。增加 RNA 浓度或重复次数增加 G-四链体的形成。r（GGGGCC）4 重复结合剪接因子 SRSF1（ 600812） 体内。互补的富含 C 的 r（CCCCGG） 没有形成这样的复合物。G-四链体结构与多种生物过程相关，包括基因调控、剪接和 RNA 翻译调控。r（GGGGCC） 重复位于 C9ORF72 基因的非编码区内，表明它可能在转录的正常功能中发挥作用。重复的致病性扩增可能通过发夹结构的形成或额外蛋白质的异常结合而导致有毒核糖核病灶的形成。

唐纳利等人（2013）从 ALS 患者的成纤维细胞中产生诱导性多能干细胞（iPSC），这些细胞具有致病性扩增的 C9ORF72 重复序列，并将它们重新编程以分化为神经元细胞。与对照相比，这些保留了扩增重复序列的神经元细胞显示出 C9ORF72 RNA 水平降低，以及有毒的核内扩增 GGGGCC RNA 病灶。在来自突变患者的脑组织中也发现了减少的 C9ORF72 RNA 和毒性 RNA 病灶。在细胞和组织中也观察到有毒的细胞质蛋白病灶，表明扩增的重复 RNA 经历了非 ATG 启动的翻译。蛋白质组阵列和免疫荧光分析表明 RNA 结合蛋白 ADARB2（ 602065） 与 C9ORF72 GGGGCC 重复序列相互作用；患者细胞中的毒性病灶包括扩大的致病重复序列和隔离的 ADARB2。患者 iPSC 显示出增强的谷氨酸敏感性，这可能与 ADARB2 隔离有关。与对照相比，患者细胞和组织的转录组分析显示几种基因的失调。用 C9ORF72 的反义寡核苷酸处理细胞减少了有毒 RNA 病灶的数量，减弱了 ADARB2 的核积累，使一些靶向候选生物标志物基因的失调基因表达正常化，并部分挽救了这些细胞的谷氨酸毒性。这些发现表明 RNA 毒性在 C9ORF72 ALS 中起关键作用。

丘拉等人（2013）发现携带致病性扩增重复序列的 ALS/FTD 患者的细胞和组织中 C9ORF72 基因表达降低。在 8 名未携带 C9ORF72 扩增的 ALS/FTD 患者的脑样本中也发现 C9ORF72 表达降低，表明该基因可能在这种神经退行性疾病的病因学中发挥更广泛的作用。

豪斯勒等人（2014）确定了 C9ORF72 六核苷酸重复扩增（HRE） 的结构多态性导致 ALS/FTD 病理和缺陷的分子机制。HRE 形成具有不同结构的 DNA 和 RNA G-四链体，并促进 RNA/DNA 杂交（R 环）。结构多态性导致 HRE 区域中止的转录本的重复长度依赖性积累。这些转录的重复以依赖于构象的方式与核糖核蛋白结合。具体而言，核仁蛋白（ 164035 ） 优先结合 HRE G-四链体，并且患者细胞显示出核仁应激的证据。豪斯勒等人（2014）得出的结论是，DNA 和 RNA 水平上不同的 C9ORF72 HRE 结构多态性启动了导致 ALS/FTD 病理的分子级联反应，并为重复相关神经退行性疾病的机制模型提供了基础。

与 C9ORF72 相关的 GGGGCC 重复序列的有义和反义转录物都可以以不依赖 ATG 的方式（没有 ATG 起始密码子）进行翻译，称为重复相关的非 ATG（RAN） 翻译（Mori 等，2013）。与在神经退行性疾病中改变的 C9ORF72 基因相关的扩展重复的有义和反义转录物的翻译产物分别编码甘氨酸：精氨酸（GR（n）） 和脯氨酸：精氨酸（PR（n）） 重复多肽。权等人（2014）发现这两种肽都与 hnRNPA2（见600124）水凝胶结合。当应用于培养细胞时，GR（20） 和 PR（20） 肽都进入细胞，迁移到细胞核，结合核仁，并毒化 RNA 生物发生，从而导致细胞死亡。

米济林斯卡等（2014）开发了体外和体内模型来剖析重复 RNA 和二肽重复蛋白质的毒性。在果蝇中表达纯重复，但不能停止密码子中断的“仅 RNA”重复，导致成人发病的神经变性。因此，扩大的重复通过二肽重复蛋白促进神经变性。具有非 GGGGCC RNA 序列的单个二肽重复蛋白的表达表明，聚（甘氨酸-精氨酸；GR）和聚（脯氨酸-精氨酸；PR）蛋白都会引起神经变性。米济林斯卡等（2014）得出结论，他们的发现与双重毒性机制一致，即富含精氨酸的蛋白质和重复 RNA 都有助于 C9ORF72 介导的神经变性。

为了发现基因修饰 GGGGCC（G4C2） 介导的神经发生的 RNA 结合蛋白，Zhang 等人（2015）在表达 30 个 G4C2 重复序列的果蝇中进行了基于候选的遗传筛选。他们确定了 RanGAP（人类 RanGAP1 的果蝇直系同源基因，602362），核细胞质转运的关键调节因子，作为神经变性的有效抑制因子。增强核输入或抑制蛋白质的核输出也抑制了神经变性。RanGAP 与 HRE RNA 发生物理相互作用，并在表达 HRE 的果蝇、来自 C9ORF72 ALS 患者诱导多能干细胞（iPSC 衍生神经元）的神经元和 C9ORF72 ALS 患者脑组织中错误定位。由于果蝇模型和 C9orf72 iPSC 衍生神经元中的 HRE 表达，核输入受损，并且这些缺陷被靶向 HRE G-四链体的小分子和反义寡核苷酸挽救。张等人（2015） 表明核细胞质转运缺陷可能是 ALS 和 FTD 的基本途径，可以进行药物治疗干预。

弗莱鲍姆等人（2015）产生了表达 8、28 或 58 个 G4C2 重复转录本的转基因果蝇，这些转录本没有翻译起始位点，但包含绿色荧光蛋白的开放解读码组，以检测与重复相关的非 AUG（RAN） 翻译。弗莱鲍姆等人（2015）表明这些转基因动物在神经元组织中表现出剂量依赖性、重复长度依赖性变性和二肽重复蛋白的 RAN 翻译，如在 C9ORF72 相关疾病患者中观察到的。该模型用于大规模、无偏见的遗传筛选，最终鉴定出 18 种编码核孔复合物（NPC） 成分的遗传修饰物，以及协调核 RNA 输出和输入的机制核蛋白。与这些结果一致，Freibaum 等人（2015）在体外和体内表达扩增的 G4C2 重复序列的细胞中发现核膜结构的形态异常。此外，作者发现 RNA 输出存在实质性缺陷，导致 RNA 在表达扩增 G4C2 重复序列的果蝇细胞核中以及哺乳动物细胞中保留，包括来自 C9ORF72 相关疾病患者的老年 iPSC 衍生神经元。弗莱鲍姆等人（2015）得出的结论是，他们的研究表明 G4C2 重复扩增的主要后果是通过核孔的核细胞质转移的妥协，揭示了神经变性的新机制。

Jain 和 Vale（2017）表明，重复扩增为多价碱基配对创造了模板，这导致纯化的 RNA 在体外以与亨廷顿病（ 143100 ）、脊髓小脑性共济失调（例如，164400 ） 中观察到的相似的关键重复数进行溶胶-凝胶转变）、强直性营养不良（例如160900）和 FTDALS1。在人类细胞中，RNA 病灶通过含有重复序列的 RNA 的相分离形成，并且可以被体外破坏 RNA 凝胶的试剂溶解。Jain 和 Vale（2017）得出结论，类似于蛋白质聚集障碍，他们的结果表明 RNA 的序列特异性凝胶化可能是导致神经系统疾病的一个因素。

麦考利等人（2020）发现，与散发性 ALS/FTD 患者的样本相比，来自 FTDALS1 患者的血液来源的巨噬细胞、全血和脑组织表现出升高的 I 型干扰素特征。此外，这种增加的干扰素反应可以用 STING 抑制剂（ 612374 ）来抑制，STING是对胞质 DNA 的先天免疫反应的关键调节剂。麦考利等人（2020）得出的结论是，这些发现以及他们在 C9orf72 突变小鼠中的发现表明，FTDALS1 患者的免疫表型发生了改变，因为 C9ORF72 水平降低无法抑制由 STING 诱导 I 型干扰素介导的炎症。

▼ 临床管理
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克莱默等人（2016）发现，针对Spt4（直系同源的SUPT4H1; 603555）生产C9orf72的正义和反义成绩单扩大的，以及他们的翻译二肽重复（DPR）的产品，同时也减轻了变性选择性降低动物模型。SUPT4H1 的敲除同样降低了患者细胞中正义和反义 RNA 病灶和 DPR 蛋白的产生。作者认为，单因素靶向比分别靶向有义和反义重复具有优势。

▼ 群体遗传学
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在对 442 名芬兰 ALS 患者和 521 名对照者进行的全基因组关联分析中，Laaksovirta 等人（2010）确定了与染色体 9p21 上的SNP rs3849942的疾病相关性（p = 9.11 x 10（-11））。将家族性 ALS 患者与对照组进行比较时，42-SNP 单倍型与 ALS 风险显着增加有关（比值比为 21.0，p = 7.47 x 10（-33））。对于家族性 ALS，染色体 9p21 基因座的人群归因风险为 37.9%。大约 3% 的具有这种风险单倍型的患者发展为 FTD。研究结果与这个同质人群中的创始人效应一致。

莫等人（2012）发现一个较小的创始人疾病单倍型，位于由Laaksovirta 等人在芬兰人群中确定的单倍型（2010），出现在来自其他北欧血统的 ALS 家庭中，包括爱尔兰、英国和美国，但没有出现在意大利人中。研究结果表明，大多数患有该疾病的个体携带相同的致病变异。

石浦等（2012）在来自日本最南端的纪伊半岛的 15 名 ALS 患者中，发现了 C9ORF72 基因的致病性重复扩增（20%），该患者来自日本最南端的和歌山县与 Koza 河相邻的地区。患者没有帕金森综合征，只有 1 人有中度认知能力下降。单倍型分析表明建立者效应，共享单倍型跨越 3.3-63 Mb；该单倍型与芬兰创始人单倍型重叠了 130 kb，并由来自日本另一个地区的另一名日本 ALS 患者共享。在来自和歌山更北部地区的 6 名 ALS 患者或纪伊半岛更北部的三重县/Hohara 地区的 16 名 ALS 患者和 16 名帕金森综合征 - 痴呆症（PDC） 患者中未发现 C9ORF72 扩增。105500 ） 是由扩展的 C9ORF72 重复引起的。

在一项针对来自荷兰的高加索人的大型人群研究中，van Rheenen 等人（2012）在 78 名家族性 ALS 先证者中的 33 名（37%）、1,422 名散发性 ALS 患者中的 87 名（6.1%）、246 名确诊患者中有 4 名（1.6%）进行性肌肉萎缩，110 名患者中有 1 名（0.9%） 被诊断为原发性侧索硬化。768 个对照个体中没有一个进行重复扩增。与所有 ALS 患者或对照组相比，由于扩张导致的 ALS 患者患痴呆症的家庭成员发生率更高。所有患者的 SOD1（ 147450 ）、TARDBP（ 605078 ） 和 FUS（ 137070 ）突变检测均为阴性） 基因，C9ORF72 重复扩增通过重复引物 PCR 方法确定。

加西亚-雷东多等（2013）在 155 名西班牙家族性 ALS 患者中的 42 名（27.1%） 和 781 名西班牙散发性 ALS 患者中的 25 名（3.2%） 中鉴定出致病性内含子 1 C9ORF72 六核苷酸重复扩增（定义为超过 30 个重复）（614260.0001） . 因此，这种突变是西班牙人群中 ALS 最常见的遗传原因，其次是 SOD1（ 147450） 突变，占家族性 ALS 的 18% 和散发性 ALS 的 1%。单倍型分析表明致病性扩增等位基因的创始人效应。鉴定出一名具有 28 次重复的 ALS 患者，他的等位基因位于创始人疾病单倍型上。患者和对照中最常见的非致病性等位基因是 2 次重复；248 个对照中没有一个携带扩增突变。与没有扩增的 ALS 患者相比，C9ORF72 突变携带者的发病年龄较低，经常并发 FTD，生存期较短。对其他种族人群的分析表明，这种单倍型存在于 5.6% 的约鲁巴非洲人、8.9% 的欧洲 CEU、3.9% 的日本人和 1.6% 的汉族染色体中。

范德泽等（2013）评估了由欧洲早发性痴呆（EOD） 联盟确定的 1,205 名泛欧额颞叶变性（FTLD） 队列中 C9ORF72 G4C2 扩增的分布。对数据和其他欧洲研究（包括来自 15 个国家的总共 2,668 名患者）的数据进行的荟萃分析表明，西欧的 C9ORF72 扩增频率在 FTLD 中为 9.98%，在家族性 FTLD 患者中为 18.52%，在散发性 FTLD 患者中为 6.26% . 异常值是芬兰和瑞典，总体频率分别为 29.33% 和 20.73%，与斯堪的纳维亚创始人效应的假设一致。然而，西班牙的扩张频率也很高，为25.49%。相比之下，德国的患病率较低，为 4.82%。该表型最常以行为障碍为特征（95.7%）。605078 ） 和 p62（ 601530 ） 沉积在大脑中。发现中间重复（7 到 24 个重复单位）与由 SNP rs2814707的 T 等位基因标记的风险单倍型密切相关。体外报告基因表达研究表明，随着正常重复单元数量的增加，C9ORF72 的转录活性显着降低，与功能丧失一致。这也在中间重复中观察到，表明它们可能充当易感等位基因。在与扩增携带者中扩增重复相邻的富含 GC 的低复杂性序列中，短插入缺失的频率也显着增加，这表明病理性扩增可能是由于复制滑动。

史密斯等人（2013）确定了从 5 个欧洲人群中收集的 1,347 名患有或不患有 FTD 的 ALS 患者中的 226 名（17%） C9ORF72 中的扩增六核苷酸重复序列，其中已知的 ALS 基因已被排除在外。在 856 名对照中的 3 名（0.3%） 中也观察到了扩增，优势比（OR） 为 57（p = 4.12 x 10（-47）），但也表明外显率不完全。突变频率最高的是ALS+FTD的家族性病例（48/67，72%），但在纯ALS家族中也普遍存在（89/228，39%），总家族频率为46%（ OR 为 244，p = 6.13 x 10（-89））。家族性 ALS+FTD 的扩张频率因国家/地区而异：比利时 19/22（86%），瑞典 30/41（73%），荷兰 10/27（37%），73/185（39 %） 在英格兰，4/20（20%） 在意大利。单倍型分析在所研究的 137 例病例中的大多数中确定了一个常见的 82-SNP 疾病单倍型，表明这些欧洲人群中有一个共同的创始人。据估计，这种突变发生在 6300 年前。在几乎 15% 的欧洲对照中发现了疾病单倍型。疾病单倍型的平均致病重复数为 8，扩展等位基因的遗传范围高达 26。其他单倍型上最普遍的重复数为 2。研究结果表明，背景疾病单倍型本质上是不稳定的，倾向于产生更长的重复。在来自伦敦的 296 名有或没有 FTD 的 ALS 患者中，26% 发现 C9ORF72 扩增重复，随后是 SOD1 突变。据估计，这种突变发生在 6300 年前。在几乎 15% 的欧洲对照中发现了疾病单倍型。疾病单倍型的平均致病重复数为 8，扩展等位基因的遗传范围高达 26。其他单倍型上最普遍的重复数为 2。研究结果表明，背景疾病单倍型本质上是不稳定的，倾向于产生更长的重复。在来自伦敦的 296 名有或没有 FTD 的 ALS 患者中，26% 发现 C9ORF72 扩增重复，随后是 SOD1 突变。据估计，这种突变发生在 6300 年前。在几乎 15% 的欧洲对照中发现了疾病单倍型。疾病单倍型的平均致病重复数为 8，扩展等位基因的遗传范围高达 26。其他单倍型上最普遍的重复数为 2。研究结果表明，背景疾病单倍型本质上是不稳定的，倾向于产生更长的重复。在来自伦敦的 296 名有或没有 FTD 的 ALS 患者中，26% 发现 C9ORF72 扩增重复，随后是 SOD1 突变。其他单倍型最普遍的重复次数为 2。研究结果表明，背景疾病单倍型本质上是不稳定的，倾向于产生更长的重复。在来自伦敦的 296 名有或没有 FTD 的 ALS 患者中，26% 发现 C9ORF72 扩增重复，随后是 SOD1 突变。其他单倍型最普遍的重复次数为 2。研究结果表明，背景疾病单倍型本质上是不稳定的，倾向于产生更长的重复。在来自伦敦的 296 名有或没有 FTD 的 ALS 患者中，26% 发现 C9ORF72 扩增重复，随后是 SOD1 突变。147450 ）（24%）、FUS（ 137070 ）（4%） 和 TARDPB（ 605078 ）（1%）。总体而言，研究结果表明，C9ORF72 扩增的重复序列是整个欧洲伴有或不伴有 FTD 的 ALS 最常见的遗传原因。

使用重复引物 PCR，Beck 等人（2013）在基于人群和患者的大型队列中确定了 96 次重复引发的 PCR 扩增：2,974 名患有各种神经退行性疾病的患者中有 85 次（2.9%）扩增，7,579 名对照者中有 11 次（0.15%）扩增。使用改良的 Southern 印迹法，估计患者的扩增范围（涂片最大值）为 800 至 4,400。在人口控制中也发现了大规模扩张。来自组织和细胞系的 DNA 样本在扩增大小和形态方面存在一些差异。在重复引物 PCR 检测到扩增的那些中，68/69 被印迹证实，其特异性超过 275 次重复。扩张大小与临床发病年龄相关，但在诊断组之间没有差异。对照家族中重复序列大小不稳定的证据，以及相邻的 SNP 和微卫星分析，支持在同一单倍型背景下的多个扩展事件。研究结果表明，扩增的 C9ORF72 重复携带者的患病率可能比以前认为的更高。

▼ 动物模型
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丘拉等人（2013）发现 C9orf72 基因在斑马鱼胚胎的大脑和脊髓中表达。与对照组相比，斑马鱼中 C9orf72 的 Morpholino 敲低导致神经元树枝状化和运动神经元轴突缩短，以及运动缺陷。这些缺陷在人 C9orf72 mRNA 转录本的过度表达后得以挽救。这些结果揭示了 C9orf72 水平降低的致病后果，支持疾病功能机制的丧失。