淀粉样变性

有证据表明系统性非神经性淀粉样变性可能是载脂蛋白 A1 基因（APOA1; 107680 ）、纤维蛋白原α-链基因（FGA; 134820 ） 或溶菌酶基因（LYZ; 153450 ）

据报道，β-2-微球蛋白基因（B2M; 109700 ）中的杂合突变会导致全身性非神经性淀粉样变性。据报道，有一个这样的家庭。

▼ 临床特点
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Ostertag（ 1932 , 1950 ） 报道了一个患有内脏淀粉样变性的家庭。一名妇女、她的 3 个孩子和她的 1 个孙辈患有慢性肾病、动脉高血压和肝脾肿大。白蛋白尿、血尿和凹陷性水肿是早期症状。发病年龄不定。发病后约10年死亡。发现淀粉样蛋白对内脏的影响是广泛的。

Maxwell 和 Kimbell（1936）描述了 3 位兄弟，他们在 40 多岁时死于内脏，尤其是肾脏淀粉样变性。慢性虚弱、水肿、蛋白尿和肝脾肿大是特征。McKusick（1974）跟进了Maxwell 和 Kimbell（1936）报道的家庭. 3 位受影响兄弟的父亲因车祸去世，享年 72 ，而他们的母亲则在身体状况良好后于 87 岁突然去世。其中一个兄弟的儿子在童年时期经常出现不明原因的发烧（他的父亲和两个叔叔也是如此），有时伴有非特异性皮疹。35岁时发现蛋白尿，经肾活检确诊为肾淀粉样变。此后 2 年，他表现出肾病综合征，接下来的 2 年出现尿毒症，他在 39 岁时死于尿毒症。尸检显示淀粉样变性，在肾脏中最为显着，但也累及肾上腺和脾脏。尽管Maxwell 和 Kimbell（1936）家族的某些特征与荨麻疹、耳聋和淀粉样变性（ 191900） 相似），他们家没有耳聋。Weiss 和 Page（1974）报道了一个家族，在 3 代中有 2 个确定病例和 4 个可能病例。

莫纳吉等人（1981 年，1982 年）报道了 3 名爱尔兰裔美国人兄弟，分别为 49、52 和 55 ，经活检证实肾淀粉样变性迅速进展。没有人有浆细胞恶液质、单克隆血清或尿蛋白或任何潜在慢性疾病的证据。1 个肺活检标本和 1 个肾活检标本的免疫过氧化物酶染色对淀粉样蛋白 A（AA）、淀粉样蛋白 L（AL） 和前白蛋白呈阴性。作者得出结论，3 兄弟的疾病与Ostertag（1932）所描述的非常相似。

研究 Ostertag 家族性淀粉样变性家族的先证者，Lanham 等人（1982）证明淀粉样蛋白对高锰酸盐敏感，但没有发现淀粉样蛋白 A 或前白蛋白的免疫荧光染色。他们得出结论，这种淀粉样蛋白可能在化学上与之前表征的形式不同。

Libbey 和 Talbert（1987）描述了一个肾病性淀粉样变性病例，推测为 Ostertag 型。在他们的案例中，淀粉样蛋白未显示轻链或前白蛋白染色。肝脏受累与胆汁淤积有关。在Lanham 等人报道的亲属中（1982） 2 代 6 名成员在 23 至 45 岁之间出现肾病。淀粉样蛋白的沉积特征是间质性的，而不是其他形式的淀粉样变性中所见的肾小球沉积。先证者患有干燥综合征。Libbey 和 Talbert（1987）没有提供他们患者家族史的详细信息。

扎林等人（1991）描述了另一个具有 Ostertag 型家族性肾病性非神经性淀粉样变性的家族。点状皮疹是一个显着特征，点状出血是由轻微的擦伤引起的。说明了肺中广泛的淀粉样蛋白沉积。扎林等人（1991）报道淀粉样沉积物含有载脂蛋白 AI；然而，后来证明该家族的疾病是由溶菌酶突变引起的（见153450.0001）。

维拉等人（2002）报道了 2 名因原发性非神经性淀粉样变性而患青光眼的患者。青光眼并发淀粉样变性先前已在家族性淀粉样变性多发性神经病中被记录下来，并且与原发性局部眼眶淀粉样变性有关。他们的一名患者出现了眼眶淀粉样瘤和继发性青光眼。在视力突然恶化后，发现视乳头水肿并诊断出（非动脉性）前部缺血性视神经病变。进行了肿瘤减积和眼眶减压。肿瘤组织学显示大量含有 λ 链的淀粉样蛋白沉积物。术后，青光眼可以通过局部治疗得到控制。另一名患者有 2 年的虚弱、持续性腹痛、感觉异常和体重减轻的病史，以及 20 年的开角型青光眼病史。该患者在肝脏和直肠活检中被发现患有原发性系统性淀粉样变性。超声心动图显示限制性心肌病伴弥漫性高折射“颗粒状闪光外观”。局部治疗后眼压正常，眼底检查显示双侧硬疣状沉积物。在 24 个月内接受 15 个周期的美法仑-泼尼松治疗后，患者的病程有所改善。作者表示，原发性淀粉样变性相关青光眼的发病率可能被低估，因为西欧和北美的青光眼不太常通过手术治疗。局部治疗后眼压正常，眼底检查显示双侧硬疣状沉积物。在 24 个月内接受 15 个周期的美法仑-泼尼松治疗后，患者的病程有所改善。作者表示，原发性淀粉样变性相关青光眼的发病率可能被低估，因为西欧和北美的青光眼不太常通过手术治疗。局部治疗后眼压正常，眼底检查显示双侧硬疣状沉积物。在 24 个月内接受 15 个周期的美法仑-泼尼松治疗后，患者的病程有所改善。作者表示，原发性淀粉样变性相关青光眼的发病率可能被低估，因为西欧和北美的青光眼不太常通过手术治疗。

▼ 分子遗传学
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在Zalin 等人先前研究的遗传性非神经性系统性淀粉样变性家族中（1991）和另一个与该疾病无关的英国家庭，Pepys 等人（1993） 分别确定了 LYZ 基因中 2 个错义突变的杂合性（ 153450.0001和153450.0002 ）。

在一个秘鲁家庭中，兄弟姐妹和兄弟的儿子死于肾淀粉样变性，Benson 等人（1993）鉴定了纤维蛋白原 A α 多肽基因（FGA; 134820.0012 ） 中的突变。

Uemichi 等人在 2 个因肾淀粉样变性而患有肾病综合征的爱尔兰血统的大型美国亲属中（ 1993 , 1994 ） 在 FGA 基因（E526V; 134820.0013 ） 中发现了一个错义突变。

在一个患有遗传性肾淀粉样变性的美国亲属中，Uemichi 等人（1996）在 FGA 基因（ 134820.0016 ） 中发现了一个 1-bp 的缺失，导致密码子 548 处的移码和终止序列。

在常染色体显性遗传性肾淀粉样变性的法国亲属中，Asl 等人（1997）在 FGA 基因中发现了不同的 1-bp 缺失，也导致在密码子 548 处终止（ 134820.0018 ）。

根据戴维森（Davison）（1985） 的说法，系统性淀粉样变性是所有肾活检的 2.5% 的诊断结果，并且是英国每年 1,500 人中超过 1 人的死亡原因。获得性单克隆免疫球蛋白轻链淀粉样变性（AL；见254500），以前称为原发性淀粉样变性，是系统性淀粉样变性的最常见形式，可以对针对潜在浆细胞恶液质的化疗产生反应。拉赫曼等人（2002）研究了 350 名系统性淀粉样变性患者，这些患者的临床和实验室数据以及明显没有家族史的情况表明，这些患者被诊断为 AL 型。他们在 34 名（9.7%） 患者中发现了淀粉样变性突变，所有这些患者的诊断都通过额外的调查确认为遗传性淀粉样变性。在 350 名患者中，有 18 名（5.1%） 被鉴定出 FGA 基因中的 E526V 突变；13 名患者在甲状腺素运载蛋白基因（ 176300 ） 中有错义突变；2例患者发生APOA1基因错义突变（107680）；1例患者溶菌酶基因D67H突变（153450.0002）。FGA E526V 突变的所有 18 名患者都具有北欧血统，虽然没有人知道任何相关的家族史，但家谱研究表明，其中 2 名是表亲，另外 2 名患者的祖先住在邻近的村庄。第五名患者回顾性地确定她的异卵双胞胎在 76 岁时死于肾功能衰竭。18 名患者就诊时的中位年龄为 59 岁；最小的30多，最大的78岁。均表现为孤立性肾功能不全和蛋白尿，多数为中度高血压；所有患者均有肾淀粉样蛋白沉积，除 1 名患者外，所有患者均存在脾淀粉样蛋白。2 例患者发生自发性脾破裂。

格拉内尔等人（2005）描述了一名被诊断患有全身消化系统和“髓质”淀粉样变性的患者（Grateau（2006）指出，术语“髓质”是指骨髓受累。）最初怀疑原发性（AL） 淀粉样变性，但免疫组织化学染色结果对免疫球蛋白 k/λ 轻链呈阴性。溶菌酶淀粉样变性的补充搜索结果在结肠黏膜中呈阳性。在 LYZ 基因中发现了错义突变，即密码子 64（W64R; 153450.0005 ）第一个核苷酸的 T 到 A 颠换。格拉内尔等人（2005） 指出如果没有对淀粉样蛋白沉积物进行完整的分析，可能会做出错误的诊断，并且不同类型的淀粉样变性，即 AA、AL、转甲状腺素蛋白、溶菌酶或纤维蛋白原，可以产生类似的内脏受累，但预后和治疗完全不同。

在常染色体显性内脏淀粉样变性家族的 4 名受影响成员中，Valleix 等人（2012）在 B2M 基因（D76N; 109700.0002）。对重组 D76N 蛋白的研究表明，在生理条件下，完全折叠的突变蛋白的稳定性降低，突变蛋白向具有淀粉样蛋白样特性的原纤维的转化率显着增加，而野生型蛋白则根本不聚集。在成年中期，患者出现缓慢进展的慢性腹泻，伴有体重减轻和干燥综合征。1 人患有感觉运动轴索性多发性神经病和直立性低血压，2 人患有严重的自主神经病。1 名 70 岁患者的尸检显示脾脏、肝脏、心脏、唾液腺和神经中有大量含有 B2M 的淀粉样蛋白沉积物。来自另一个受影响个体的结肠活检也包含含有 B2M 的淀粉样蛋白沉积物。瓦莱克斯等人（2012）指出，该家族中的淀粉样蛋白沉积与透析相关淀粉样变性中观察到的不同，其中 B2M 淀粉样蛋白在骨骼和关节周围积聚。此外，家族性疾病患者的血清 B2M 没有增加，而透析相关淀粉样变性患者的血清 B2M 增加。

▼ 临床管理
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博丁等人（2010）证明，将抗人血清淀粉样蛋白 P 成分（SAP; 104770 ） 抗体施用于含有人 SAP 的淀粉样沉积物的小鼠，会触发一种有效的、补体依赖性的、巨噬细胞衍生的巨细胞反应，可迅速去除大量内脏淀粉样蛋白沉积物，而无需不利影响。抗 SAP 抗体治疗在临床上是可行的，因为双-D-脯氨酸化合物 CPHPC 可以消耗患者体内循环的人类 SAP，从而使注射的抗 SAP 抗体能够到达淀粉样沉积物中残留的 SAP。