老年痴呆症 2型

由于晚发性阿尔茨海默病 2（AD2） 与载脂蛋白 E（ 107741 ） E4 等位基因之间存在关联，因此该条目使用了数字符号（#） 。

有关阿尔茨海默病遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参见104300。

▼ 临床特点
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使用正电子发射断层扫描（PET），Reiman 等人（1996）发现，11 名年龄在 50 至 65 岁之间的认知正常受试者是 APOE4 等位基因纯合子，与可能患有阿尔茨海默病的患者大脑相同区域的葡萄糖代谢降低。受影响的区域包括颞叶、顶叶、后扣带回和前额叶区域。这些发现提供了临床前证据，证明 APOE4 等位基因的存在是阿尔茨海默病的危险因素。雷曼等人（1996）建议 PET 可能提供一种相对快速的测试治疗方法，以在未来预防阿尔茨海默病。

雷曼等人（2001）发现 10 名年龄在 50 至 63 岁之间认知正常的 apoE4 杂合子在与 AD 患者相同的区域也有异常低的葡萄糖脑代谢率测量值。在 2 年的时间里，E4 杂合子在几个区域下降，包括颞叶、后扣带回、前额叶皮层、基底前脑、海马旁回和丘脑。这些下降幅度明显大于 15 家非 E4 运营商的下降幅度。

使用 PET 扫描，Reiman 等人（2004）发现 12 名年龄在 20 到 39 岁之间的年轻成人志愿者，他们是 apoE4 等位基因的杂合子，在双侧后扣带回、顶叶、颞叶和前额叶皮层的葡萄糖代谢率异常低。雷曼等人（2004）得出的结论是，E4 等位基因的携带者在可能出现痴呆症的几十年前就在青年时期出现脑异常。

里彭等人（2006）研究了拉丁裔人群中家族性 AD 的潜在改变风险因素，该人群包括来自 350 个家庭的 778 名 AD 患者。该种群主要来自多米尼加共和国和波多黎各，之前曾被Romas 等人研究过（2002）。APOE E4 等位基因与有中风病史的 AD 风险增加近 2 倍相关（ 601367） 与 4 倍的增加相关，并且观察到 APOE E4 和中风之间的统计相互作用。接受雌激素替代治疗的具有 E4 等位基因的女性患 AD 的风险没有增加，但在有中风病史的女性中，雌激素治疗是一种有害的影响调节剂。在危险因素中，糖尿病、心肌梗塞、头部损伤、高血压和吸烟与 AD 无关。

在 100 名 AD 患者中，van der Flier 等人（2006）发现 E4 等位基因的存在与典型的遗忘表型之间存在关联，其特征是最初表现为健忘和记忆困难。与表现出非记忆表型的 AD 患者相比，具有记忆表型的患者携带 E4 等位基因的可能性高 3 倍，最初的抱怨包括计算问题、失认症和失用症。记忆表型几乎只在纯合 E4 携带者中观察到。

博罗尼等人（2007）还报道了 AD 的记忆表型与 E4 等位基因的存在之间的关联。在 319 名迟发性 AD 患者中，77.6% 的 E4 等位基因携带者表现出记忆表型，而非携带者为 64.6%。

沃尔克等人（2010）比较了 67 名携带至少 1 个 APOE E4 等位基因的 AD 患者与 24 名没有 E4 等位基因的 AD 患者的表型。两组患者的脑脊液特征与 AD 一致。E4 携带者在记忆保持测量方面的损伤明显更大，而非携带者在工作记忆、执行控制和词汇访问测试中受损更严重。在神经影像学上，E4 携带者也有更大的内侧颞叶萎缩和更小的海马体积，而非携带者有更大的额顶叶萎缩。研究结果表明，APOE 基因型可能会影响选择性区域脑病理，这反过来又反映了 AD 特定认知症状的表型变异。

昆茨等人（2015）发现有 AD 遗传风险的年轻人（APOE-E4 携带者）在虚拟竞技场中表现出减少的网格细胞样表示和改变的导航行为。这两种变化都与受损的空间记忆性能有关。减少的网格细胞样表示也与增加的海马活动有关，可能反映了防止 APOE-E4 携带者明显空间记忆障碍的补偿机制。昆茨等人（2015）得出的结论是，他们的结果提供了在潜在疾病发病前几十年，具有 AD 遗传风险的人类行为相关内嗅功能障碍的证据。

▼ 测绘
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Pericak-Vance 等（1988）在 13 个 FAD 家族中排除了与 21 号染色体（ 104300 ）上 AD1 基因座的连锁。Pericak-Vance 等（ 1989 , 1990 ） 提供了与 19 号染色体上的 2 个标记连锁的证据。当分析仅限于受影响的人群时，在 theta = 0 时获得了 2.5 的对数分数，用于与 BCL3 连锁（ 109560 ）。Pericak-Vance 等（1991）发现了在他们的晚发性 FAD 家族中与 19 号染色体和早发性 FAD 家族中的 21 号染色体连锁的证据。当分析中仅使用受影响的人时，ATP1A3（ 182350 ）也获得了高对数值，对应到 19q12-q13.2。

Schellenberg 等人在一项研究中，对 48 个家族中有 2 代或更多代阿尔茨海默病的多例病例且家庭发病年龄范围为 41 至 83 岁不等（1991）发现 60 岁以后发病的家庭、60 岁以前发病的家庭以及平均发病年龄为 56 岁的伏尔加德国家庭的 lod 得分为负。 60 的阳性对数分数较低。谢伦伯格等人（1991）得出的结论是，21 号染色体上的 AD 基因不负责迟发性 FAD，也不对伏尔加河德国亲属代表的早发性 FAD 负责。

在 23 个患有 FAD 的家庭中，Schellenberg 等人（1992）排除了早发家族中与 19q 的联系，但在晚发家族中获得了小的正 lod 分数。在所有家族中都排除了与 APOC2 基因座（ 608083 ） 的特定连锁。

西伦等人（2006）使用 365 个标记（平均标记间距离 8.97 cM）对来自 71 个瑞典家庭的 188 名 AD 个体进行了全基因组连锁研究。他们对整个家族材料进行了非参数连锁分析，并根据 APOE4 的存在或不存在对家族进行了分层。结果表明，这些家族中的疾病与 APOE 区域（19q13） 密切相关。次高的 lod 分数是染色体 5q35，没有发现与染色体 9、10 和 12 的连锁。

哈罗德等人（2009）对阿尔茨海默病进行了一项涉及 16,000 人的 2 阶段全基因组关联研究，他们称这是迄今为止最强大的 AD GWAS。在第 1 阶段（3,941 个病例和 7,848 个对照），他们复制了与 APOE 基因座（最重要的 SNP，rs2075650，P = 1.8 x 10（-157））已建立的关联。

▼ 分子遗传学
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科德等人（1993）发现，在 42 个患有晚发型 AD 的家庭中，随着APOE*E4 等位基因（ 107741.0016 ）数量的增加，晚发型 AD 的风险从 20% 增加到 90%，平均发病年龄从 84 岁降至 68 岁。在其他 4 个测试的家庭中发病较早；2 号染色体 21 APP（ 104760 ） 突变，2 号显示与 14 号染色体连锁，因此分别代表 AD1（ 104300 ） 和 AD3（ 607822 ）。APOE*E4 的频率在这些家族或其他 12 个早发家族中没有升高。APOE*E4 的纯合性实际上足以在 80 岁时导致 AD。

布雷等人（2004）对来自 APOE E2、E3 和 E4 等位基因杂合个体的皮层 RNA 应用了高度定量的等位基因辨别方法。相对于 E3 和 E2 等位基因的表达，观察到 E4 等位基因表达的少量但显着增加（P 小于 0.0001）。在证实的迟发性阿尔茨海默病受试者的脑组织中以及皮质区域 BA10（额极）和 BA20（颞下）之间也观察到了类似的差异。根据 -219G-T 启动子多态性（ 107741.0030 ） 的杂合性对 E4/E3 等位基因表达比率进行分层显示，包含 -219T 等位基因的单倍型的相对表达显着降低（P = 0.02）。布雷等人（2004） 得出的结论是，在人脑中，APOE 表达的大部分顺式作用变异可能是由 E4 单倍型引起的，但还有一些与启动子基因型相关的小的顺式作用影响。

▼ 病机
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蒙塔涅等人（2020）表明，携带 APOE4 的个体与不携带 APOE4 的个体通过海马和内侧颞叶中的血脑屏障的破坏来区分。这一发现在认知未受损的 APOE4 携带者中很明显，在有认知障碍的携带者中更为严重，但它与脑脊液或正电子发射断层扫描测量的淀粉样蛋白 β 或 tau 病理无关。脑脊液中可溶性 PDGFR-β（PDGFRB; 173410 ）（一种血脑屏障周细胞损伤生物标志物）的高基线水平预测了 APOE4 携带者未来的认知能力下降，而非非携带者，即使在控制了淀粉样蛋白 β 和 tau 状态之后，与血脑屏障降解亲环蛋白 A（PPIA） 的活性增加有关；123840 ）-基质金属蛋白酶-9（MMP9; 120361 ） 途径在脑脊液中。蒙塔涅等人（2020）得出的结论是，血脑屏障的破坏会导致 APOE4 相关的认知能力下降，与阿尔茨海默病的病理学无关，并且可能是 APOE4 携带者的治疗靶点。

▼ 群体遗传学
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罗马斯等人（2002）发现早发型和晚发型家族性 AD 都发生在加勒比西班牙裔人群中。与散发性 AD 相比，加勒比西班牙裔中迟发性家族性 AD 与 APOE4 密切相关。