ALPORT 综合征 3型

数字符号（＃）用于与该条目，因为常染色体显性Alport综合征-3（ATS3）通过在COL4A3基因（杂合突变引起120070）上2q36染色体。

▼ 说明
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Alport 综合征典型地包括肾炎，通常发展为肾功能衰竭和感音神经性听力损失（Alport，1927）。

有关 Alport 综合征的一般表型描述，请参阅 X 连锁显性形式（ATS1; 301050 ）。大约 85% 的 Alport 综合征病例是 X 连锁的，大约 15% 是常染色体隐性遗传（ATS2; 203780 ）；常染色体显性遗传很少见（van der Loop et al., 2000）。

另见良性家族性血尿（BFH; 141200 ），这是一种类似但较轻的疾病，也是由 COL4A3 基因突变引起的。

▼ 临床特点
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杰斐逊等人（1997）报道了一个爱尔兰家庭，具有明显的 Alport 综合征常染色体显性遗传。先证者是一名年轻男子，表现为无症状的微血尿和高血压。他的肾功能恶化，在 35 岁时达到了终末期肾功能衰竭。他还患有轻度高音性耳聋。他的父亲有长期的微血尿和高血压病史，在他 68 岁时因心肌梗塞去世前有肾衰竭的记录。先证者其他同胞的筛查显示有4个姐妹和1个兄弟有微血尿和蛋白尿。所有人的听力图都正常。母亲没有血尿或肾功能障碍的证据。受影响个体的电子显微镜检查显示肾小球基底膜不规则且增厚，这是 Alport 综合征的特征。

双基因遗传的证据

Mencarelli 等人 使用大规模并行测序（2015）确定了 11 名 Alport 综合征患者，他们在 3 种胶原蛋白 IV 基因中的 2 种中具有致病性突变。7 名患者具有 COL4A3 和COL4A4的突变组合（ 120131）。在这些患者中的 5 个（家族 1 到 5）中，2 个突变是孤立遗传的（如反式），而在其他 2 个（家族 6 和 7）中，突变在同一染色体上遗传（如顺式）。在家庭 1 到 5 中，具有 2 个杂合突变的个体比具有单个杂合突变的个体具有更严重的表型。仅在 COL4A3 中携带杂合突变的个体有血尿。在家族 6 和 7 中，携带 2 个突变的个体的表型比经典常染色体显性遗传形式的表型更严重，这些家族中的每一个都有 1 名受影响的个体在 40 岁时进展为终末期肾病。门卡雷利等人（2015）评论说，这晚于 Alport 综合征常染色体隐性形式的平均年龄（31 岁），但早于常染色体显性形式（56 岁）的预期年龄。门卡雷利等人（2015）得出的结论是，这些观察结果与三螺旋分子的化学计量非常吻合。在双杂合子中，预计大约 75% 的三螺旋分子是有缺陷的，杂合子大于 50%，而纯合子或半合子小于 100%。

▼ 遗传
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埃文斯等人（1980）回顾了 Alport 综合征的遗传，并指出显性遗传的早期报告（例如，Shaw 和 Glover，1961 年；Perkoff 等人（1951 年，1958 年））后来被认为更符合 X 连锁显性遗传（奥尼尔等人，1978 年）。然而，埃文斯等人（1980）注意到遗传模式的变化，并报告了一个男性到男性遗传的家庭，这表明遗传异质性。

费因戈尔德等人（1985）还提出存在常染色体显性遗传形式的 Alport 综合征。

▼ 测绘
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通过对具有明显常染色体显性遗传 Alport 综合征家族的连锁分析，Jefferson 等人（1997）发现与 COL4A3 和 COL4A4 基因附近染色体 2q 区域的连锁。然而，通过直接测序没有发现致病突变。作者假设这些基因中的杂合突变可能导致比常染色体隐性 Alport 更轻的表型，后者是由这些基因中的纯合或复合杂合突变引起的。他们还指出，这些基因中的杂合突变会导致良性家族性血尿（BFH; 141200 ），而不会导致肾功能衰竭。杰斐逊等人（1997）假设 IV 型胶原基因的突变可导致一系列疾病，从 BFH 到常染色体显性和隐性形式的 Alport 综合征。这种由于胶原基因突变引起的临床表达变化是公认的。

▼ 分子遗传学
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在Jefferson 等人报告的常染色体显性遗传 Alport 综合征家族的受影响成员中（1997），van der Loop 等（2000）鉴定了 COL4A3 基因中的杂合突变（ 120070.0009）。该突变导致剪接位点突变和胶原结构域缺失的突变蛋白。在所有 6 个受影响的个体中都发现了该突变，而在 8 个未受影响的个体中均未发现该突变。由于非胶原结构域保持完整，该突变链可能被掺入并扭曲胶原三螺旋，导致显性效应。在常染色体显性遗传 Alport 综合征中发现 COL4A3 突变完成了广泛的 IV 型胶原突变，从完全没有影响和家族性良性血尿到轻度常染色体显性和重度常染色体隐性 Alport 综合征。

在患有常染色体显性遗传 Alport 综合征的母女中，Heidet 等人（2001）鉴定了 COL4A3 基因中的杂合突变（G1167R; 120070.0010 ）。女儿在 23 岁时发展为终末期肾功能衰竭。她的母亲有镜下血尿和蛋白尿，但在 52 岁时肾功能仍正常，尽管肾活检显示肾小球基底膜变薄和分裂。