斑秃 1型

斑秃是一种遗传决定的、免疫介导的毛囊疾病，估计终生风险约为 2%，使其成为最常见的人类自身免疫性疾病之一。它显示了一系列严重程度，从头皮上的斑片状局部脱发到身体各处完全没有头发（Gilhar 和 Kalish，2006 年）。

▼ 临床特点
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斑秃的特点是头皮出现斑片状脱发，最终可累及整个头皮（全秃）或全身（全秃）（Martinez-Mir等，2007）。该疾病的发作可能是突然的，其进展是不可预测的，并且可能终生反复发作。斑秃被视为毛囊的一种组织特异性自身免疫性疾病（Martinez-Mir 等，2007）。毛囊是免疫特权部位，主要组织相容性复合体（MHC） 表达水平较低。人们认为斑秃代表免疫特权的崩溃，随后毛囊被 T 淋巴细胞破坏。头发过夜变白的报道被认为代表斑秃的突然发作，因为它优先针对有色头发，只留下白头发（Goldenhersh ，1992；Barlag 和 Ruzicka，1995）。斑秃对受影响的个体具有令人深感不安的心理影响。

Lubowe（1959）描述了一个有受影响的母亲和受影响的女儿和儿子的家庭。有证据表明这种疾病存在自身免疫机制。参见自身免疫性疾病（ 109100 ）。Stankler（1979）观察到兄弟姐妹在 2 岁时发病，此后有规律和周期性的同步恶化。一种急性发作发生在腮腺炎之后。在一个美国白人家庭中，霍丁斯基等人（1984）在 2 个兄弟中发现了全身性脱发，在其中一个的儿子中发现了斑秃。

马丁内斯-米尔等人（2007）提出斑秃符合基于多种证据的复杂或多因素遗传特征的范式：其在人群中的患病率约为 2%；双胞胎的一致性为 55%（Jackow 等人，1998 年）；严重性的高斯分布；受影响个体的一级亲属的风险增加 10 倍；以及没有明确孟德尔遗传模式的家族中受影响个体的聚集。

▼ 群体遗传学
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在 348 名重症患者的一级亲属中，van der Steen 等人（1992）发现其中一位父母受到影响的比例为 7%。在同胞中，3% 患有斑秃（AA），而 AA 出现在 2% 的儿童中。考虑到孩子的年龄，他们估计终生风险接近6%。他们得出结论，在先证者中观察到的参与程度不影响其一级亲属中 AA 的频率和类型。

斑秃发生在大约 0.1% 的普通人群中（ Safavi, 1992 ），但发生在大约 9% 的唐氏综合症患者中（ Brown et al., 1977 ）。

▼ 诊断
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帕勒等人（2003）指出，一种导致全身脱发的普遍性脱发（AU） 是斑秃的最严重形式，并且患有丘疹性病变的脱发患者在婴儿期开始完全脱发（APL; 209500 ） 可能会导致他们被误诊为 AU 型斑秃。AU 和 APL 的区分非常重要，因为许多 AU 患者会对现有疗法产生反应，而 APL 患者在几年内对任何治疗方式都没有反应，从而导致 APL 的诊断。APL 是由人类“无毛”基因（HR; 602302 ）的突变引起的。帕勒等人（2003）表明 APL 可能比以前认为的更常见，并且来自非血缘小家庭的推定 AU 婴儿可能需要在开始 APL 失败的治疗方法之前检测 HR 突变。一种先天性普遍性脱发（ALUNC; 203655 ） 也是由 HR 基因突变引起的。

▼ 测绘
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与 18 号染色体的连接

为了确定斑秃的遗传基础，Martinez-Mir 等人（2007）进行了全基因组搜索，以寻找与来自美国和以色列的 102 个受影响和 118 个未受影响的个人的 20 个家庭的联系。该分析使用几种不同的统计方法揭示了在 6、10、16 和 18 号染色体上至少有 4 个易感基因座的证据。与其他家族的精细定位分析在标记 D18S967（AA1） 的 18 号染色体上产生了 3.93 的最大多点 lod 得分，16 号染色体上的 2 点受影响同胞对（ASP） lod 得分为 3.11（AA2; 610753 ），几个 ASP在主要组织相容性复合体基因座中，6q 号染色体上的 lod 得分大于 2.00，6p 号染色体上基于单倍型的相对风险 lod 为 2.00。

待确认的关联

瓦尔塞基等人（1985）在 3 代中发现了 6 个病例，并表明所有受影响的人都具有相同的单倍型，HLA-Aw32,B18。在 2 个以色列家庭中，Zlotogorski 等人（1990）找不到与 HLA 的联系。

Galbraith 和 Pandey（1989）提出了编码免疫球蛋白 kappa 轻链决定簇 Km1 同种异型的基因（见147200）与编码斑秃易感性的染色体 2 基因之间存在关联，这是基于这种同种异型在患有以下疾病的患者中显着更高的频率。 105 名健康受试者的参考人群中的疾病。在患者群体中，观察到缺乏可检测的血清抗体与 Km1 同种异型之间的关联。

Galbraith 和 Pandey（1995）在 50 名斑秃患者中研究了肿瘤坏死因子 α（ TNFA ; 191160 ） 的2 个多态系统。Wilson 等人在人类中检测到第一个双等位基因 TNFA 多态性（1992） ; 这涉及在基因启动子区域的 -308 位从 G 到 A 的单碱基变化。不太常见的等位基因 A 位于 -308（称为 T2），在 IDDM 患者中的频率增加，但这取决于与 T2 相关的 HLADR3 的同时增加。D'Alfonso and Richiardi（1994）描述的第二种TNFA多态性也涉及基因-238位的G-to-A转变。在斑秃中，Galbraith 和 Pandey（1995）发现 T1/T2 表型的分布在患有斑片状疾病的患者和患有全身病/普遍病的患者之间有所不同。第二个系统的表型分布没有显着差异。结果表明两种形式的斑秃之间存在遗传异质性，并表明 TNFA 基因是 6 号染色体上主要组织相容性复合体中的一个紧密相连的基因座，该基因在该基因定位并可能在斑秃形式的发病机制中发挥作用.

MX1 基因产物（ 147150 ） 在斑秃患者的病变生长期毛球中强烈表达，但不在正常毛囊中表达。为了研究 MX1 可能参与斑秃的发病机制，Tazi-Ahnini 等人（2000）定义了 MX1 外显子/内含子组织并通过构象敏感凝胶电泳筛选外显子和内含子以获得多态性标记。他们在内含子 6 中发现了 4 个单核苷酸多态性（SNP）。这些多态性集中在 147 bp 内，并显示出强烈的连锁不平衡。在一项针对 165 名斑秃患者和 510 名对照患者的 MX1（+9959） 多态性病例对照关联研究中，他们发现内含子 6 标记物与该疾病存在显着关联。斑片状斑秃（轻度疾病）和发病年龄早的相关性更强。

佩图霍娃等人（2010）在 1,054 个病例和 3,278 个对照样本中进行了全基因组关联研究，并确定了 139 个与斑秃显着相关的 SNP（p = 2.5 x 10（-7） 或更少）。这些关联位于包含几个控制调节性 T 细胞活化和增殖的基因的基因组区域：细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4（CTLA4；123890），由rs1024161表示，P 值为 3.55 x 10（-13）；优势比 1.44，95% 置信区间 1.3-1.59；IL2/IL21（ 147680 / 605384 ）; IL2受体A（IL2RA；147730）；EOS（606239）；和 HLA 地区。佩图霍娃等人（2010）还发现了包含在毛囊本身中表达的基因的区域的关联证据（PRDX5, 606583和 STX17, 604204）。强关联驻留在染色体6q25.1的ULBP基因簇内，编码自然杀伤细胞受体NKG2D（的配体的区域611817尚未theretofore被在自身免疫性疾病相关）。通过探讨 ULBP3（ 605699 ） 在疾病发病机制中的作用，Petukhova等人（2010）还表明，它在斑秃患者病变头皮中的表达在活动性疾病期间在毛囊真皮鞘中显着上调。佩图霍娃等人（2010） 得出的结论是，他们的研究为先天性和获得性免疫参与斑秃的发病机制提供了证据，并帮助确定了这种疾病的遗传基础，将其置于自身免疫性疾病之间共享途径的背景下，并暗示了一种新的疾病机制，ULBP 配体的上调，触发自身免疫。

▼ 动物模型
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C3H/HeJ 小鼠是一种近交实验室品系，可自发地发展出一种成人发病的疾病，类似于人类成人发病的斑秃。桑德伯格等人（2004）在小鼠染色体 8、9、15 和 17 上鉴定了 4 个遗传易感性基因座，其中染色体 17 基因座对应于 HLA 直向同源物。