酒精依赖

已证明多个基因在确定酒精中毒遗传易感性方面的作用得到了家庭、双胞胎和其他研究的支持。见分子遗传学。

▼ 遗传
------
儿童饮酒模式与父母相似的趋势自古以来就已得到承认，例如柏拉图和亚里士多德的观察结果（Warner 和 Rosett，1975 年）。酗酒可能是一种多因素、受遗传影响的疾病（古德温，1976）。研究表明遗传影响表明：（1）重度酗酒男性的儿子和兄弟有 25% 至 50% 的终生酗酒风险；（2）酒精偏好可以在实验动物中选择性繁殖；（3） 同性异卵双胞胎的一致性率为 55% 或更高，而同性异卵双胞胎的一致性率仅为 28%；（4） 不同父亲的同父异母兄弟和酗酒者的养子的酗酒率更像是生父而不是养父。一个可能的生化基础是代谢差异，因此容易酗酒的人具有较高水平的代谢物，产生令人愉悦的效果，或者那些不易于酗酒的人具有较高水平的代谢物，产生令人不快的效果。Schuckit 和 Rayses（1979）发现，在适度饮酒后，父母或同胞酗酒的年轻男性的血液乙醛水平升高幅度高于对照组。观察到酒精的病理作用具有一定程度的器官特异性。例如，患者患有心肌病、肝硬化或胰腺炎，但很少超过其中一种。器官特异性的遗传基础在 Wernicke-Korsakoff 综合征（ 277730 ） 和 V 型高脂血症胰腺炎（ 144650 ） 中很明显。

Cloninger（1987）确定了两种不同的可遗传的酗酒类型。1 型酗酒通常在 25 岁以后发病，其特征是严重的心理依赖和内疚。它发生在男性和女性身上，需要遗传和环境因素才能显现出来。相比之下，2 型酗酒发生在 25 岁之前；这类酗酒者的特点是无法戒酒，并且经常有攻击性和反社会行为。2 型酗酒在女性中很少发现，而且更具遗传性。仅在 2 型酗酒者中发现血小板单胺氧化酶活性异常（Von Knorring 等，1985）。见Omenn（1988） 的评论。

Crabb（1990）回顾了增加酒精中毒风险的生物标志物。Aston 和 Hill（1990）对通过一对男性酗酒者确定的 35 个多代家庭进行了复杂的隔离分析。他们得出结论，酗酒的责任在一定程度上受主要影响控制，有或没有额外的多因素影响。然而，这种主要影响的孟德尔传递被拒绝，主要影响是由于单个主要位点的假设也是如此。

Buck（1998）结合 11 份关于酒精相关性状遗传学的研究报告，简要回顾了识别与酒精中毒风险相关的基因的最新进展。

▼ 测绘
------
纽伦堡等人（2001）报告的连锁数据表明酒精中毒和/或抑郁症表型的易感基因座位于染色体 1p 上。Lappalainen 等人在 87 个有一个或多个酒精依赖后代（93 个孩子和 174 个父母）的欧美家庭中使用短串联重复（STR） 标记和传输不平衡测试（2004）精细映射了Nurberger 等人确定的区域（2001）。传输不平衡的最有力证据是标记 D1S406（p = 0.005）。其他三个标记（均小于 350 kb）具有遗传不平衡的支持证据：D1S424（p = 0.01）、D1S2804（p = 0.04） 和 D1S2776（p = 0.02）。拉帕莱宁等（2004）表明一个或多个导致酒精依赖易感性的基因位于 1 号染色体上的一个区域，该区域大约由标记 D1S1170 和 D1S2779 划定。

事件相关脑电位（ERP） 是神经电活动的记录，通常是对某些任务的响应，由头皮上的电极制成。与一般人群相比，患有各种精神疾病的患者及其家庭成员的 ERP 发生了改变。酗酒者的 P3 成分的振幅降低，在刺激后大约 300-600 毫秒出现一个正峰值，在长期戒酒后仍然存在（Porjesz 和 Begleiter，1985 年）。P3 振幅的类似降低也见于酗酒先证者的年轻未饮酒儿子（Begleiter 等人，1984 年）。阿尔马西等人（2001）介绍了 ERP 的 N4 和 P3 成分幅度的全基因组连锁筛选的结果，在 19 个头皮位置测量，以响应 100 个谱系中 604 个个体的语义启动任务，该任务被确定为酒精中毒遗传学合作研究的一部分。N4 和 P3 振幅对 3 种语义刺激的反应显示出显着的遗传力，最高为 0.54。N4 和 P3 振幅都显示出在给定导联的刺激类型和刺激内的导联之间的显着遗传相关性，表明性状之间共享遗传影响。N4 振幅显示在几个染色体区域中存在连锁的暗示证据，而 P3 振幅显示与 5 号染色体连锁的显着证据和与 4 号染色体连锁的暗示性证据。

埃勒斯等人（2004）使用一组 791 个微卫星多态性来绘制 Mission Indian 家庭（466 个人）中 DSM-III-R 酒精依赖和 2 个较窄的酒精相关表型（酒精使用严重性表型和戒断表型）的易感性位点。对二分 DSM-III-R 表型的多点方差分量 lod 分数的分析显示没有超过 2.0 的峰值 lod 分数。对于酒精使用严重性表型，4 号和 12 号染色体的峰值 lod 得分超过 2.0，而对于戒断表型，6、15 和 16 号染色体的峰值 lod 得分超过 2.0。结合连锁和关联分析表明，乙醇脱氢酶 1B 基因（ADH1B; 103720） 对该群体中 4 号染色体的连锁结果负有部分责任。

普雷斯科特等人（2006）在爱尔兰受影响同胞对酒精依赖样本集的研究中进行了基因组扫描。大多数先证者是通过酗酒治疗确定的，并受到严重影响。先证者、受影响的同胞和父母通过结构化访谈进行评估。研究中的 474 个家庭中的大多数由受影响的同胞对组成（96%）。定量结果表明酒精依赖标准（由 DSM IV 定义）与染色体 4q22-4q32（在 D4S1611 处的峰值多点 lod = 4.59，p = 0.0000021）有很强的联系。

希尔等人（2004）研究了通过双重先证者方法确定的包含酗酒者（330 人）的家庭。使用 22 个常染色体的 360 个标记进行的多点连锁分析为 1、2、6、7、10、12、14、16 和 17 号染色体上的基因座提供了强有力的支持。

Han 等人通过使用混合比例作为协变量对酒精依赖进行全基因组有序子集连锁分析（2013）在非洲血统比例从 0.858 到 0.996 的 44 个家庭的子集中发现与染色体 4q 上的基因座显着连锁（最大 lod 得分为 4.2）。候选区域包括 GLRA3 基因（ 600421 ），它编码甘氨酸神经递质受体的一个亚基。在 22 号染色体（3.23 的 lod）上观察到第二个全基因组显着连锁结果，在 33 个家庭的子集中，非洲血统的比例很高，范围从 0.885 到 0.996。

▼ 病机
------
韩等人（2013）旨在整合全基因组关联研究（GWAS） 和人类蛋白质相互作用网络，以研究蛋白质产物相互作用的基因子网络是否可能共同导致酒精依赖。通过使用成瘾研究的 2 个发现 GWAS 数据集：遗传与环境（SAGE） 和酒精中毒遗传学合作研究（COGA），Han 等人（2013）确定了一个由 39 个基因组成的子网络，这些基因不仅富含与酒精依赖相关的基因，而且还与欧洲裔美国人（p 小于 0.0001）和非裔美国人（p = 0.0008）的酒精依赖共同相关。韩等人（2013）在 3 个孤立样本中复制了基因子网络与酒精依赖的关联，包括 2 个欧洲血统样本（p = 0.001 和 p = 0.006）和 1 个非洲血统样本（p = 0.0069）。为了评估显着关联是否可能是假阳性结果并确定其特异性，Han 等人（2013）在其他 3 种人类复杂疾病（双相情感障碍、重度抑郁症和 2 型糖尿病）中检查了相同的基因子网络，但没有发现显着关联。功能富集分析显示，基因子网富集了参与阳离子转运、突触传递和神经冲动传递的基因，所有这些都是具有生物学意义的过程，可能是酒精依赖风险的基础。

金等人（2015）表明中脑多巴胺神经元中的 GABA 共释放是由进化上保守的 GABA 合成途径中的醛脱氢酶 1a1（ALDH1A1; 100640 ）介导的。GABA 共释放受酒精调节，浓度见于暴饮暴食后的血液酒精中，ALDH1A1 的减少导致酒精消耗和偏好增加。金等人（2015）得出的结论是，他们的研究结果提供了对 GABA 共释放在中脑多巴胺神经元中的功能作用的见解，这可能对基于奖励的行为和成瘾至关重要。

▼ 临床管理
------
乔治等人（2008）研究了神经激肽-1 受体（NK1R，或 TACR1；162323），一种行为应激反应的介质，在酒精依赖和治疗中的作用。在临床前研究中，NK1R 基因缺陷的小鼠自愿饮酒显着减少，对酒精镇静作用的敏感性增加。在一项随机对照实验研究中，George 等人（2008）用 NK1R 拮抗剂（n = 25）或安慰剂（n = 25）治疗最近戒毒的酒精住院患者。NK1R 拮抗剂抑制了自发的酒精渴望，改善了整体幸福感，减少了挑战过程引起的渴望，并减弱了伴随的皮质醇反应。脑功能磁共振成像对情感刺激的反应同样表明有益的 NK1R 拮抗剂作用。乔治等人（2008）建议，鉴于这些疗效替代标志物，NK1R 拮抗作用值得进一步研究作为酒精中毒的治疗方法。

▼ 分子遗传学
------
Flatscher-Bader 等人（2008）比较了来自 6 名慢性酗酒者和 6 名对照者的腹侧被盖区（VTA） 的死后脑组织的基因表达分析。严格的分析确定了影响两组之间 3 个不同功能主题的变化：神经元功能、细胞信号传导以及酒精和葡萄糖代谢。在不太严格的分析中鉴定了涉及形态可塑性的基因。

与染色体 4q22 上的 ADH 基因簇的关联

在主要具有欧洲血统的家族中进行的全基因组连锁研究中，Reich 等人（1998）发现了支持酒精中毒与包含 ADH 基因的 4 号染色体区域之间的遗传联系的证据。在美洲印第安人人口样本中，Long 等人（1998）发现了支持酒精依赖与 4 号染色体附近区域之间存在遗传联系的证据。

柴等人（2005）检查了 72 名酗酒的韩国人和 38 名非酗酒的健康男性的染色体 4q22 上的 ADH2（ADH1B；103720）和 ADH3（ADH1C；103730）基因以及染色体 12q24 上的 ALDH2（100650）基因的多态性。48 名酗酒者患有克隆人 1 型，24 人患有克隆人 2 型酗酒。ADH1B*1（见103720.0001）和ADH1C*2（见103730.0001）等位基因在2型酒精中毒男性中的频率明显高于1型酒精中毒男性和健康男性。酒精依赖男性的 ALDH2*1（ 100650.0001 ） 等位基因频率明显高于健康男性。柴等人（2005） 表明 1 型酒精中毒的酒精代谢遗传特征介于非酒精中毒和 2 型酒精中毒之间。

埃德伯格等人（2006）发现酒精依赖与 ADH4 基因中的几个 SNP 之间存在关联（ 103740 ）。显示出最大关联证据的 SNP（ rs4148886 ） 产生了 0.0042 的 p 值；排列测试的全局显着性为 0.036。最强关联区域（p = 0.01） 从内含子 1 到 ADH4 基因以外的 19.5-kb 进入 ADH4 和ADH5之间的基因间区域（ 103710 ）。

Birley 等人使用从 206 对澳大利亚双胞胎白种人获得的体内酒精代谢数据（2008）发现 ADH7 基因（ 600086 ）中的 SNP 和单倍型与酒精代谢早期的个体间变异之间存在关联。这些 SNP 之间的连锁不平衡模式确定了 ADH7 基因中 5 引物至内含子 7 区域中包含的 35 kb DNA 束内的重组热点。该区域占与 ADH 区域相关的酒精浓度连锁的 18%，或大约 11% 的遗传变异。

在 9,080 名白人丹麦男性和女性中，Tolstrup 等人（2008）发现，与编码酒精代谢较快的基因型的人相比，编码酒精代谢缓慢的基因型 ADH1B*1（参见103720.0001）和 ADH1C*2（参见103730.0001）的人饮酒更多，酗酒风险更高。ADH1C 基因型的效应量小于 ADH1B 基因型的效应量。由于在超过 90% 的白人中发现缓慢的 ADH1B 酒精降解（arg48），而在东亚人中这一比例不到 10%，因此 ADH1B arg48/arg48 基因型导致大量饮酒和酗酒的人群归因风险为 67% 和 62%白人人口中的比例，而东亚人口中的比例为 9% 和 24%。

在 206 对澳大利亚双胞胎、216 对父母和 226 对非双胞胎同胞中，Birley 等人（2009）对 ADH 基因簇区域的 103 个 SNP 进行基因分型，以测试酒精挑战后血液和呼吸酒精浓度变化的等位基因关联。体内酒精代谢用 3 个参数建模，这些参数确定摄入后酒精浓度的吸收和升高，以及消除率。ADH7 SNP的等位基因强相关（P小于0.001; rs1154461，rs1154468，rs1154470，和rs894363）与酒精代谢的早期阶段，以看到在ADH1A，ADH1B，和单核苷酸多态性ADH4附加效果（103740） 地区。消除率与 ADH7 和 ADH1C 之间以及 ADH1C 和 ADH1B 之间的基因内区域中的多个 SNP 相关。影响酒精代谢的 SNP 与据报道影响酒精依赖或酒精相关疾病的 SNP 不对应。与早期和晚期代谢的组合 SNP 关联仅占与 ADH 区域相关的总遗传变异的大约 20%，与该区域相关的体内酒精代谢的大部分变异尚待解释。

麦格雷戈等（2009）在 4,597 名澳大利亚双胞胎（主要是欧洲血统）中测试了 9 个 ALDH2 基因多态性和 41 个 ADH 基因多态性与酒精相关的潮红、酒精使用和依赖症状评分之间的关​​联。绝大多数人（4,296 人）在前一年饮酒，其中 547 人符合 DSM-IIIR 酒精依赖标准。有研究之间的全显著协会rs1229984（103720.0001） 和脸红和消费，但只有名义上显着的关联（p 小于 0.01） 与酒精依赖。携带 G 等位基因 / arg48 的个体报告酒后潮红的发生率较低，饮酒次数较多，单日酒精饮料的最大数量更高，前一年的总体饮酒量高于不常见的人等位基因/his48。控制装置，用于后rs1229984，之间观察到一个孤立的相关性rs1042026饮酒表型之间在ADH1B基因和酒精摄入量和暗示关联rs1693482在ADH1C基因（参见103730.0001），rs1230165（ADH5; 103710） 和rs3762894（ADH4; 103740 ）。ALDH2 变异与潮红或饮酒无关，但与酒精依赖措施弱相关。这些结果弥合了 DNA 序列变异与酒精相关行为之间的差距，证实了 ADH1B R48H 多态性影响欧洲人与酒精相关的潮红和酒精摄入。

参见103720.0001讨论防止酒精相关的呼吸消化道癌与 ALDH1B 基因变异之间可能存在的关联。

与染色体 4q22.1 上 SNCA 基因的关联

邦施等人（2005）在 135 名白人酗酒患者和 101 名健康白种人对照中发现 SNCA REP1 等位基因的长度与酒精依赖之间存在关联。与对照组相比，酒精患者中较长的 273 和 271 bp 等位基因更常见（p 小于 0.001），并且较高的 SNCA mRNA 表达水平与较长的 SNCA REP1 等位基因相关。

与染色体 4q25 上 DKK2 基因的关联

卡尔西等人（2010）使用Prescott 等人鉴定的染色体 4q21-q32 连锁峰的 65 个基因中的 518 个 SNP 对酒精依赖进行了系统的、以基因为中心的关联研究（2006）。在爱尔兰受影响同胞酒精依赖研究（IAPSSAD） 样本的 562 例遗传孤立病例中，对酒精依赖症状的定量变量进行了仅案例回归分析。多重测试的基因校正产生了与队列中 DKK2 中 3 个 SNP 相关的经验证据（rs427983、rs419558、rs399087; p 小于 0.007）。该关联在 847 例欧洲血统的大型孤立样本中得到复制，该样本来自酒精中毒遗传学合作研究（COGA）。死后组织样本中的单倍型特异性表达测量表明 DKK2 具有功能性作用。

与染色体 5q34 上 GABA-A 受体基因簇的关联

拉德尔等人（2005）在染色体 5q34 上GABA-A 受体基因簇（见137140）中的 6 个 SNP 对 433 名西南美洲原住民样本和 511 名芬兰样本进行基因分型，其中包括酒精依赖者和未受影响的个体。进行同胞对连锁和病例对照关联分析以及与单倍型的连锁不平衡作图。拉德尔等人（2005）在两个人口样本中检测到 5q34 GABA-A 受体基因与酒精依赖的同胞对联系。单倍型定位涉及 GABRA6（ 137143 ） 的3 个多态性，包括 pro385 到 ser 的替换。

与染色体 7p15 上的 NPY 基因的关联

考哈宁等（2000）和Lappalainen 等人（2002）发现酒精中毒易感性与染色体 7p15 上神经肽 Y（NPY） 基因的 leu7-to-pro 多态性之间存在关联；见162640.0001。

与染色体 7q31 上的 TAS2R16 基因的关联

辛里奇斯等人（2006）在苦味受体中发现了一个功能性变异，即染色体 7q31 上的 TAS2R16 基因（ 604867 ），它会影响酒精依赖的风险。无论种族如何，K172N SNP（ 604867.0001 ）的 lys172 等位基因都显示出酒精依赖风险增加。然而，这种风险等位基因在欧洲裔美国人中并不常见，而 45% 的非裔美国人携带 lys172 等位基因，这使其成为非裔美国人人群中更为重要的风险因素。

与染色体 7q35 上的 TAS2R38 基因的关联

在对来自 262 个酒精依赖家庭的 2,309 个人的研究中，包括欧洲裔美国人和非裔美国人（与Hinrichs 等人研究的同一队列，2006 年），Wang 等人（2007）发现 TAS2R38 基因（ 607751 ）中的非品尝单倍型与非裔美国女性的最大饮酒量之间存在关联。品尝者单倍型与较低的最大酒精消耗量相关（p = 0.035）。然而，没有证据表明 TAS2R38 单倍型会影响酒精依赖。

与染色体 7q35 上 CHRM2 基因的关联

使用酒精中毒遗传学合作研究（COGA） 的谱系进行的全基因组连锁分析提供了一致的证据，证明 7 号染色体长臂上存在酒精中毒易感基因座（ Reich 等人，1998 年；Foroud 等人，2000 年）。

通过对 488 对具有酒精依赖的同胞对的精细映射，Wang 等人（2004）将染色体 7q 上的基因座细化为 D7S1799（lod = 2.9）。他们检查了来自 COGA 的 262 个酒精依赖家庭中CHRM2 基因（ 118493 ）内和侧翼的 11 个 SNP 。三个 SNP 显示出与酒精中毒高度显着的关联（分别为 p = 0.004、0.004 和 0.007）。两个 SNP 与重度抑郁综合征（MDD; 608516 ）显着相关（p = 0.004 和 0.017）。单倍型分析显示，最常见的单倍型 TTT（rs1824024、rs2061174和rs324650）在酒精依赖和重度抑郁综合征的受影响个体中遗传不足。

罗等人（2005）使用新的扩展病例对照结构化关联方法检查了 CHRM2 基因变异与酒精依赖（AD）、药物依赖（DD） 和情感障碍之间的关系。在 871 名受试者的样本中对 CHRM2 的 6 个标记和 38 个祖先信息标记进行了基因分型，其中包括 333 名健康对照和 538 名 AD 和/或 DD 受试者（415 名患有 AD，346 名患有 DD）。在 137 名患有情感障碍的受试者的样本中对相同的 CHRM2 标记进行了基因分型。所有 6 个标记在对照中都处于 Hardy-Weinberg 平衡中，但rs1824024在 AD 和 DD 组中处于 Hardy-Weinberg 不平衡中。回归分析确定了与每种疾病的风险显着相关的特定等位基因、基因型、单倍型和双倍型。罗等人（2005）得出结论，CHRM2 基因的变异可能导致酒精依赖、药物依赖和情感障碍。

与染色体 11q23 上的 ANKK1 基因（TaqIA 等位基因）的关联

在对 884 名非酒精性芬兰高加索男性的 TaqIA 多态性（见 ANKK1；608774）的研究中，Hallikainen 等人（2003）发现纯合子 A1/A1 组的自我报告饮酒量分别比 A1/A2 和 A2/A2 组低 30% 和 40%（p = 0.042）。

与染色体 11q23 上的 DRD2 基因的关联

Blum 等人 使用了候选基因方法（1990）和Bolos 等人（1990）研究对应到染色体 11q23的多巴胺 D2 受体（DRD2; 126450 ） 与酒精中毒之间的可能关系。尽管Blum 等人（1990）提出了 DRD2 基因座上特定等位基因之间的关联，Bolos 等人（1990）无法证实这一点。在家庭研究中，Bolos 等人（1990）排除了酗酒和 DRD2 基因座之间的联系。

约翰等人（2005）根据表型-基因型策略，研究了 1,126 名德国血统的典型慢性酗酒者中 DRD2 基因的 -141C 缺失变异（-141delC） 的关联，并发现酗酒者中的 -141delC 等位基因过多有父系和祖父酗酒史，以及有自杀倾向或没有戒断症状史的酒精亚组。约翰等人（2005）得出的结论是，DRD2 的 -141delC 变异体可能是防止戒断症状发展的保护因素，但也可能是具有父亲和祖父酗酒史的酗酒者亚组的危险因素，并可能导致自杀风险在酗酒者中。

与染色体 12q24 上的 ALDH2 基因的关联

柴等人（2005）检查了 72 名酗酒和 38 名非酗酒的韩国健康男性染色体 4q22 上的 ADH2 和 ADH3 基因以及染色体 12q24 上的 ALDH2（ 100650 ） 基因的多态性。48 名酗酒者患有克隆人 1 型，24 人患有克隆人 2 型酗酒。酒精依赖男性的 ALDH2*1（ 100650.0001 ） 等位基因频率明显高于健康男性。另请参阅“与染色体 4q22 上的 ADH 基因簇的关联”。

在 1,032 名韩国人中，Kim 等人（2008）发现 ADH1B his48 等位基因（ 103720.0001 ） 和 ALDH2 lys504 等位基因（ 100650.0001 ） 的组合提供了防止酒精中毒的保护。携带两个易感性等位基因（分别为 arg48 和 glu504）的个体酗酒的风险显着增加（OR，91.43；p = 1.4 x 10（-32））。与具有两个保护性等位基因的个体相比，具有 1 个保护性等位基因和 1 个易感性等位基因的个体酒精中毒风险增加较小（OR，11.40；p = 3.5 x 10（-15））。金等人（2008）计算出，由于 ADH1B arg48 和/或 ALDH2 glu504 等位基因的不利影响，韩国人口中的酒精中毒率为 86.5%。

与染色体 14q 上 NRXN3 基因的关联

在对 144 名患有酒精依赖的欧洲美国人和 188 名对照者进行的基因型研究中，Hishimoto 等人（2007）发现酒精依赖与rs8019381的 T 等位基因之间存在关联，该等位基因位于 NRXN3（ 600567 ） 外显子 23 供体位点23 bp 处（p = 0.0007；优势比 = 2.46）。多次测试校正后 p 值仍然显着（p = 0.0062）。在死后人类大脑皮层组织中，编码跨膜 NRXN3 同种型的剪接变体中的 2 个在具有rs8019381的成瘾相关 T 等位基因的个体中以显着较低的水平表达比在 CC 纯合子中。数据表明，改变特定 NRXN3 同种型表达的 NRXN3 单倍型可能在酒精依赖的遗传脆弱性中发挥作用。

与染色体 17q 上的 SLC6A4 基因的关联

费恩等人（2005）对染色体 17q 上的功能性血清素转运蛋白启动子多态性（SLC6A4; 182138.0001 ） 与酒精依赖的关联进行了荟萃分析。荟萃分析来自 17 项已发表研究的数据，其中包括 3,489 名酗酒者和 2,325 名对照者。短等位基因的频率与酒精依赖显着相关（OR = 1.18，95% CI = 1.03-1.33）。在伴有精神疾病或早发或更严重的酒精中毒亚型（OR = 1.34，95% CI = 1.11-1.63）的酒精依赖个体中，与 S 等位基因的关联更大。

跟进Herman 等人的一项研究（2003）表明启动子多态性的 SLC6A4 短形式与大学人群中的酒精消费之间存在关联，Munafo 等人（2005）研究了 755 名年龄在 33 至 73 岁之间的人，这些人是从英国的全科诊所招募的，作为与戒烟的遗传关联研究的一部分。评估对象的年龄、性别、体重指数、每周饮酒量、种族和吸烟习惯。不饮酒者被排除在研究之外。对 SLC6A4 长和短启动子多态性进行基因分型。短等位基因与饮酒量增加显着相关（p = 0.03）。有基因型-性别相互作用的暗示性证据（p = 0.04）。事后分析表明，具有一个或多个短等位基因拷贝的男性饮酒量更高，而与两个纯合子组相比，女性在杂合子中的饮酒量最高。

与染色体 22q11 上 COMT 基因的关联

儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT; 116790 ） 由染色体 22q11 上的基因编码，在多巴胺代谢中起关键作用。拉赫曼等人（1996）表明 COMT 基因中常见的功能性遗传多态性导致 COMT 酶活性的 3 至 4 倍差异，可能有助于双相情感障碍和酒精中毒等精神障碍的病因。由于乙醇引起的欣快感与边缘区域多巴胺的快速释放有关，因此可以想象，遗传了编码低活性 COMT 变异的等位基因的受试者的多巴胺失活率相对较低，因此更容易受到乙醇依赖的发展。在 2 个芬兰 1 型（迟发性）酗酒人群中，Tiihonen 等人（1999）发现低活性等位基因（L） 的频率明显更高。他们估计，酒精中毒中 LL 基因型的人群病因（可归因）比例高达 13.3%。

与阿片受体基因的关联

张等人（2008）对 1,063 名欧洲裔美国人的 OPRD1 基因（ 165195 ） 中的11 个 SNP 进行基因分型，其中包括 620 名物质依赖、557 名酒精依赖、225 名可卡因依赖、111 名阿片类药物依赖（ 610064 ） 和 443 名对照者。虽然个体SNP在多次校正后一般没有表现出显着的关联，但单倍型分析表明，一个6-SNP单倍型，其中包含80G-T的G等位基因（rs1042114）和921C-T的C等位基因（rs2234918），是显着的。与酒精依赖（p = 0.002） 和阿片类药物依赖（p 小于 0.001） 相关。这种单倍型酒精依赖的优势比为 6.43，阿片类药物依赖的优势比为 50.57。

在对 327 名主要是酒精依赖的欧洲裔美国人和 358 名对照者的研究中，Zhang 等人（2008）发现，与对照组相比，由 OPRK1 基因（ 165196 ）中的 7 个 SNP 定义的特定单倍型在酒精依赖者中更为常见（25.4% 对 18.6%，p = 0.004）。然而，病例和对照之间的等位基因、基因型或全局单倍型频率分布没有显着差异。

埃德伯格等人（2008）在 OPRK1 基因的 5-prime 非翻译区发现了 841-bp 插入/11-bp 缺失（indel） 多态性，其特征是在翻译起始位点上游 1986 bp 处净添加 830 bp。瞬时转染研究表明，该上游区域是一个启动子，并且插入缺失多态性的存在将转录活性降低了约 50%。对来自 219 个欧洲裔美国人后裔的多重酒精依赖家族的 1,914 名个体的基因分型研究表明，indel 多态性的存在与酗酒风险增加之间存在显着关联（p = 0.01）。

▼ 动物模型
------
梁等人（2003）证明，在嗜酒和不嗜酒的大鼠中，α-突触核蛋白基因（SNCA; 163890 ） 中的多态性与酒精偏好的 QTL 对应到相同的位置。

在大鼠操作性乙醇自我给药模型中，Carnicella 等人（2008）发现 GDNF（ 600837 ） 输注导致乙醇快速和剂量依赖性减少，但不是蔗糖，自我给药。在具有高自愿乙醇摄入史的大鼠中也观察到GDNF 介导的乙醇消耗量减少（参见103780）。GDNF 对乙醇消耗的作用是特定于腹侧被盖区（VTA），因为注入黑质不会影响对乙醇的反应。GDNF 给药激活了VTA 中的 MAPK（ 176948 ） 信号通路，并且 VTA 中 MAPK 通路的抑制阻止了 GDNF 对乙醇自我给药的减少。卡尼塞拉等人（2008） 表明 GDNF 通过激活 MAPK 途径，是一种快速作用的选择剂，可减少消费和寻求酒精的动机。