严重联合免疫缺陷

T 细胞阴性（T-）、B 细胞阴性（B-）、自然杀伤细胞阴性（NK-） 严重联合免疫缺陷（SCID） 是由纯合子或染色体20q13上腺苷脱氨酶基因（ADA; 608958 ） 的复合杂合突变。

有关常染色体隐性 SCID 的遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参见601457。

▼ 说明
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由遗传性 ADA 缺陷引起的严重联合免疫缺陷（SCID） 会导致可变的表型谱，最严重的是在婴儿期出现的 SCID，通常会导致过早死亡。10% 至 15% 的患者在 6 至 24 个月时出现“延迟”临床发作，而较小比例的患者在 4 岁至成年期间确诊为“延迟”发作，表现出较轻的感染和逐渐的免疫恶化。最后，“部分” ADA 缺乏发生在一部分具有免疫活性的个体中，这些个体在红细胞中显示出酶活性降低，但在白细胞和其他有核细胞中保留了正常 5% 至 80% 的大量酶活性（Arredondo-Vega 等人的总结）。 , 1994）。ADA 缺乏症约占所有 SCID 病例的 15% 和常染色体隐性遗传性 SCID 病例的三分之一（ Hershfield, 2003 ）。

▼ 临床特点
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早发性SCID

吉布利特等人（1972）报道了 2 名无关女孩，其细胞免疫功能受损且缺乏红细胞腺苷脱氨酶活性。一名 22 个月大的儿童从出生起就患有反复呼吸道感染、念珠菌病和明显的淋巴细胞减少症。另一名 3.5 ，据称在生命的前两年正常。轻度上呼吸道感染开始于 24 个月大，到 30 个月大时发展为严重的肺功能不全和肝脾肿大。第一个孩子的父母有血缘关系，第二个孩子有一个姐姐因重大免疫缺陷而死亡（Hong et al., 1970）。两对父母都具有中等水平红细胞 ADA 的发现支持隐性遗传；第一个孩子的父母有大约 50% 的正常水平，而第二个孩子的父母有大约 66% 的水平。

帕克曼等人（1975）报道了来自 2 个家庭的 3 名受累婴儿由于以常染色体隐性模式遗传的 ADA 缺陷而患有 SCID。没有一个婴儿具有可检测的红细胞 ADA 活性。两名婴儿成功进行了骨髓移植，恢复了正常的细胞和体液免疫，但红细胞 ADA 缺乏症持续存在。

Meuwissen 等人报告了由于 ADA 缺陷导致的 SCID 研讨会（1975）指出，该表型是作为常染色体隐性遗传疾病遗传的。部分患者有特征性骨骼异常，所有患者胸腺退化，Hassall 小体和分化的生发上皮。

Hershfield（2003）指出，在 SCID 患者中，作为腺苷脱氨酶底物的红细胞 2-prime-脱氧腺苷三磷酸（dATP; dAXP） 升高了 30 倍至 1,500 倍以上。

延迟或迟发SCID

桑蒂斯特班等（1993）报道了 7 名因 ADA 缺乏而“延迟”或“迟发”SCID 的患者。其中 3 名患者分别在 9、12 和 12 个月时出现症状，但分别在 14 个月、2 和 3 岁时才诊断出 ADA 缺乏症。4 名患者在 2 至 5 岁之前相对无症状，此时复发性呼吸道感染变得突出。在所有 7 名患者中，培养的 T 细胞中的 ADA 活性和红细胞中的脱氧腺苷核苷酸水平介于典型的早发性 SCID 患者和具有部分 ADA 缺陷的免疫功能正常的个体之间。

梅津等人（1994）报道了 2 个姐妹因 ADA 缺乏而患有 SCID。第二个孩子首先出现严重感染并且在 4 个月大时无法茁壮成长；SCID 的诊断是在孩子 9 个月大时，当时孩子因假单胞菌败血症和肺孢子菌肺炎住院。随后对她健康的 39 个月大的妹妹进行了测试，发现她缺乏 ADA。她有一个不起眼的病史，包括正常发育和在 6 个月大时无并发症的水痘带状疱疹。虽然她淋巴细胞减少，但抗体产生、迟发性超敏反应和体外 T 细胞功能完好无损。在 6 到 7 个月的时间里，她变得更加淋巴细胞减少，并出现了持续的上呼吸道感染。姐妹俩都接受了聚乙二醇（PEG）-ADA 酶替代治疗。

肖夫林等人（1993）描述了 2 名姐妹的成人 ADA 缺乏症发作，她们表现为反复感染以及与晚期 HIV 疾病相似的实验室表型，包括严重的 CD4 淋巴细胞减少症。两者都是艾滋病毒阴性。一名 34 岁的女性报告了儿童时期的哮喘和复发性胸部感染。成年后，她患有广泛的病毒性疣、复发性口腔和阴道念珠菌病，并报告了 2 次皮区带状疱疹。她 35 岁的姐姐在 17 岁之前身体很好，当时她出现了需要脾切除术的特发性血小板减少性紫癜，硫唑嘌呤 7 年，泼尼松龙直到报告时。到 20 岁时，她患有哮喘、复发性胸部感染、阴道和口腔念珠菌病、广泛的病毒性疣和复发性皮区带状疱疹。姐妹俩都有广泛肺损伤的临床和放射学证据。医疗记录显示，两姐妹分别在 20 岁和 17 岁都有淋巴细胞减少。这些是有史以来被描述为新诊断为原发性 ADA 缺乏症的最年长患者。

奥萨欣等人（1997）报告了 2 名具有不同表型的 ADA 缺陷成人的代谢、免疫和遗传发现。一名 39 岁的妇女在孩提时患有免疫缺陷，并伴有频繁感染、淋巴细胞减少和复发性肝炎，但在她的第二个和第三个十年中表现相对较好。她后来患上了慢性窦肺感染，包括肺结核和肝胆疾病，并在 40 岁时死于病毒性白质脑病。第二名患者是一名健康的 28 岁男性，免疫功能正常，在其侄女死于 SCID 后被确认。两名成年患者均缺乏红细胞 ADA 活性，但脱氧腺苷核苷酸仅略有升高。

Hershfield（2003）指出，延迟或迟发患者的红细胞 dATP（dAXP） 升高了 30 到 300 倍。

部分 ADA 缺陷

詹金斯（1973）和詹金斯等人（1976）报道了一名南非 Kalahari San（'Bushman'） 患者患有与免疫缺陷无关的“部分”ADA 缺陷。在红细胞、白细胞和成纤维细胞中，ADA 活性分别为正常值的 2% 至 3%、10% 至 12% 和 10% 至 30%。多项检测显示，孩子体液免疫和细胞免疫正常。同胞的 ADA 水平相似，父母的 ADA 水平处于中等水平。在一项对 36 个南非种群的研究中，该种群包括 3,000 多个个体，Jenkins 等人（1976）发现 Kung Bushman 人口的许多成员患有与免疫缺陷无关的红细胞 ADA 缺陷。作者得出结论，该表型是由命名为 ADA-8 的多态等位基因引起的，在 Kung 人群中的频率约为 0.11。

哈特等人（1986）报道了来自南非的第二个讲班图语的科萨人，其部分 ADA 缺乏与Jenkins 等人先前报道的类型相似（1976）。红细胞 ADA 水平下降为正常值的 6% 至 9%，而白细胞 ADA 水平约为正常值的 30%，并且该酶在体外显示稳定性下降。红细胞中 dATP 的水平比正常值高 2 到 3 倍。电泳研究表明复合杂合性。

赫希霍恩等人（1979）报道了一个没有免疫缺陷的 ADA 缺陷患者，他的突变 ADA 酶不稳定。达多纳等人（1983）报道了另一名患有部分 ADA 缺乏症且免疫功能正常的患者。在红细胞中检测不到 ADA 活性和蛋白质，在淋巴细胞中为正常值的 0.9%，在淋巴母细胞中为 4%，在成纤维细胞中为 14%。ADA 蛋白呈异常酸性。

赫希霍恩等人（1983）报道了 4 名患有部分 ADA 缺乏症的无关儿童，他们的红细胞中缺乏 ADA，但在他们的淋巴细胞中保留了不同数量的活动。没有人有明显的免疫缺陷。电泳迁移率研究显示了不同形式的酶：一种形式是酸性的，活性很低，并且是热稳定的；第二个是碱性的，活性低，不耐热；第三个是不耐热的并保持相对正常的活动；第四个活动减少，没有质量异常。赫希霍恩等人（1983）得出结论，其中 3 个个体在 ADA 的结构基因座上发生了突变，第四个可能在调节基因座上发生了突变。Hirschhorn 等人注意到部分缺陷家庭中有 2 个是非洲人后裔，三分之一来自地中海盆地（1983）建议部分 ADA 缺乏可能赋予对抗红细胞内寄生虫的优势，例如疟疾或巴贝斯虫病，这些寄生虫需要来自宿主的外源性嘌呤才能存活。

Hirschhorn 和 Ellenbogen（1986）报告了 5 名通过纽约州新生儿筛查计划确定的部分 ADA 缺乏症的无关患者。他们都没有免疫异常。三名患者被证明是遗传化合物，因为存在 2 种可通过电泳区分的等位酶，或者通过家族研究证明除了一种电泳异常酶之外还有一个无效等位基因。所有 5 名儿童都是黑人或西印度裔后裔，表明该族群中存在部分 ADA 缺乏表型。基因上不同的酶排除了创始人效应，作者再次得出了部分 ADA 缺乏症的选择性优势。

Hershfield（2003）指出，部分 ADA 缺乏症患者的红细胞 dATP（dAXP） 升高了 0 至大约 30 倍。

▼ 其他功能
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拉特奇等人（1985）报道了 8 名因 ADA 缺乏而患有 SCID 的患者的尸检结果。7 名患者患有肾系膜硬化，6 名患者患有肾上腺皮质硬化。4 名患者的椎骨和肋软骨连接处的组织显示出短生长板，几乎没有增殖和一些肥大的软骨细胞。接受骨髓或酶输注的两名患者的变化较轻。作者得出结论，由于缺乏 ADA 活性导致核苷代谢紊乱导致多系统病理变化。

博林格等人（1996）描述了一名患有 ADA 缺乏症的人类新生儿，经基因分析证实，其发展为长期高胆红素血症并伴有肝炎，并在 ADA 替代治疗机构后消退。经皮肝活检显示早期巨细胞转化，泡沫状肝细胞增大，门脉和小叶嗜酸性粒细胞浸润。

赫希霍恩等人（1980）提到了在 23 名 ADA 缺陷患者中的 2 名报告的神经系统异常，并报告了三分之一的人通过红细胞输注酶替代显示这些特征的改善。神经系统异常包括运动障碍、眼球震颤和感音神经性耳聋。罗杰斯等人（2001）评估了 11 对病例匹配的 ADA-SCID 和非 ADA 缺陷 SCID 患者的认知、行为和神经发育功能，这些患者都接受了骨髓移植。两组之间的认知能力没有显着差异，但 ADA-SCID 患者在诊断时的 dATP 水平与智商之间存在显着的负相关。行为评估显示，ADA-SCID 患者的所有功能都在病理范围内，而对照组的平均分数在正常范围内。ADA-SCID 患者的行为障碍也与年龄呈显着正相关。

▼ 测绘
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Koch 和 Shows（1980）表明，在种间体细胞杂种中，SCID 中的 ADA 缺陷与 20 号染色体分离，这表明 ADA 位点的结构基因突变是 ADA 缺陷的 SCID 的主要原因。

▼ 病机
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米切尔等人（1978）发现脱氧腺苷和脱氧鸟苷对 T 细胞特别有毒，但对 B 细胞没有毒性。添加脱氧胞苷或双嘧达莫可防止脱氧核糖核苷毒性。

老板等人（1981）得出结论，ecto-5-prime-nucleotidase 缺乏是继发于 ADA 的主要缺陷。在 ADA 缺陷型 SCID 患者的细胞中，Herbschleb-Voogt 等人（1983）发现 ADA 活性缺乏和 ADA 特异性交叉反应物质的类似缺乏，表明酶的减少。

科恩等人（1978）观察到 3 名 SCID ADA 缺陷患者的红细胞中 2-prime-脱氧三磷酸腺苷（dATP） 升高超过 50 倍，但在免疫功能正常的 ADA 缺陷患者或 2艾达。在 2 名 SCID ADA 缺陷患者体内输注含有正常 ADA 活性的正常红细胞导致 dATP 显着降低和一些临床反应。科恩等人（1978）得出结论，脱氧腺苷是 ADA 缺乏症的毒性底物，毒性作用是由 dATP 抑制核糖核苷酸还原酶介导的（参见，例如，180410），它负责将所有嘌呤和嘧啶核糖核苷酸还原为它们各自的 2-prime-脱氧核糖核苷酸，这是 DNA 合成的必要前体。免疫缺陷是未成熟淋巴细胞对 ADA 底物毒性作用特别敏感的结果。

范德维勒等（2002）指出，由于胸腺中淋巴细胞的选择，大多数未成熟的胸腺细胞会发生细胞凋亡。ADA 降解细胞 DNA 和 RNA 会产生腺苷和脱氧腺苷。这些代谢物及其衍生物在 ADA 缺乏症中的积累具有淋巴毒性，导致 T 细胞的产生减少。此外，dATP 抑制核糖核苷酸还原酶，这是 DNA 合成所必需的，而 dATP 和腺苷抑制 S-腺苷高半胱氨酸水解酶（SAHH; 180960 ），这是细胞活力所需的甲基化反应所必需的。在来自 ADA 缺乏症小鼠模型的细胞培养（胎儿胸腺器官培养，FTOC）中，van de Wiele 等人（2002）发现抑制腺苷激酶（ 102750） 导致 T 细胞恢复增加，表明 ADA 缺乏症的毒性是由于 ADA 底物的磷酸化形式，而不是腺苷或脱氧腺苷。进一步的研究表明，对 SAH 或核糖核苷酸还原酶的抑制不足以引起毒性。范德维勒等（2002）得出结论，dATP 毒性的机制涉及 dATP 诱导的细胞色素 c 从线粒体中释放，从而启动细胞凋亡级联反应。

阿帕索夫等人（2001）发现，与野生型小鼠相比，Ada -/- 小鼠在 3 周龄时脾脏、淋巴结和胸腺的大小和淋巴细胞含量显着降低。突变小鼠胸腺中未成熟 T 细胞的凋亡增加，但外周淋巴器官中没有，表明对发育中的 T 细胞有特定影响。此外，来自 Ada -/- 小鼠的成熟 CD4 和 CD8 阳性 T 细胞显示出减少的 T 细胞受体（TCR；参见186880 ），由于外源性腺苷增加，体内和体外触发的激活程度低于在野生型小鼠的成熟 T 细胞中，表明腺苷可以影响正常的 T 细胞活化。核苷 2-prime-deoxyadenosine 对淋巴细胞有直接的细胞毒性。阿帕索夫等人（2001） 得出结论，ADA 缺陷型 SCID 中的 T 细胞耗竭至少由两种机制引起：腺苷、dATP 和 2-prime-脱氧腺苷的细胞内毒性，以及腺苷水平升高对 T 细胞信号传导的抑制。

▼ 诊断
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产前诊断

赫希霍恩等人（1975）通过在培养的羊水细胞中发现低于 1.5% 的 ADA 活性来诊断胎儿的 ADA 缺乏症。由于 ADA 缺乏，一位年长的同胞死于 SCID。

艾特肯等人（1980）使用显微放射分析来评估有 ADA 缺乏症和 SCID 风险的妊娠期培养的羊水细胞中的 ADA 活性。在胎儿中发现了与杂合状态一致的低正常水平的活动，这在出生后得到证实。Ziegler 等人在随后的 2 次怀孕中发现了因 ADA 缺乏而患有 SCID 的孩子的母亲（1981）分析了羊水成纤维细胞中的 ADA 活性，并分别诊断出正常胎儿和纯合 ADA 缺陷胎儿。这些诊断在出生后和流产组织中得到证实。

▼ 临床管理
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酶替代疗法

波尔马等人（1976）报道了使用具有正常 ADA 活性的冷冻辐射红细胞通过“酶替代疗法”成功治疗了因 ADA 缺乏症导致的 SCID 儿童。治疗后，胸腺阴影出现，体外显示淋巴细胞反应，并有免疫球蛋白合成。每隔 4 周输注一次，孩子在 17 个月内没有感染。

齐格勒等人（1980）报道了一名因 ADA 缺乏症而患有 SCID 的患者，该患者接受了 ADA 阳性红细胞输注治疗。尽管间质性肺炎和骨骼异常有所缓解，但没有免疫重建的证据，患者在 17 个月时死亡。作者指出，由于 ADA 缺乏症导致的严重 SCID 病例可能对外源性酶疗法没有反应。马克特等人（1987）报道了 5 名 ADA 缺陷患者，他们没有从红细胞输血中显示出持久的益处。

赫什菲尔德等人（1987）报道了用聚乙二醇修饰的牛肠 ADA（PEG-ADA） 成功治疗了 2 名 SCID ADA 缺陷患者。肌肉注射后，修饰酶被迅速吸收，在血浆中的半衰期为 48 至 72 小时。每周剂量将血浆 ADA 活性维持在正常受试者红细胞 ADA 水平的 2 至 3 倍，导致毒性脱氧腺苷核苷酸减少至总腺嘌呤核苷酸的 0.5% 以下。被脱氧腺苷灭活的 S-腺苷高半胱氨酸水解酶的活性在红细胞和有核骨髓细胞中增加至正常。未观察到毒性作用或超敏反应。每位患者的细胞免疫功能体外测试均显示显着改善，同时 T 淋巴细胞增加。

利维等人（1988）报道了一名儿童在 3 岁时因 ADA 缺乏而出现 SCID 症状。她在红细胞和单核细胞中分别具有正常 ADA 活性的 0.6% 和 1%。每周用 PEG 修饰的 ADA 治疗耐受性良好，她的 T 淋巴细胞数量和对有丝分裂原的反应变得正常。

在一篇综述中，Hershfield（1995）指出 PEG-ADA 通过降解腺苷（Ado） 和脱氧腺苷（dAdo） 在血浆中起作用，然后通过质膜核苷转运蛋白与细胞内浓度快速平衡。治疗约 2 个月后，淋巴细胞计数增加并在体外显示对有丝分裂原的增殖反应，可能出现胸腺阴影，患者经常出现持续的抗体滴度。尽管免疫功能不正常，但严重的机会性感染通常会消退。很少发生抗 ADA 抗体的产生。赫什菲尔德（1995）注意到 PEG-ADA 治疗适用于缺乏 HLA 相同骨髓供体但 HLA 半相合骨髓移植风险过高的患者。PEG-ADA 的死亡率低于半相合骨髓移植。

骨髓移植

Bortin 和 Rimm（1977）报道了 69 例因各种原因导致的 SCID 患者的特征和治疗结果；测试的 25 名患者中有 4 名（16%） 患有 ADA 缺乏症。从 HLA 基因型相同的供体接受骨髓移植（BMT） 的患者的 6 个月存活率最高。Kenny 和 Hitzig（1979）在对 80 名从骨髓移植中幸存下来的 SCID 患者中的 18 名进行调查时发现，18 名患者中有 3 名患有 ADA 缺乏症。

巴克利等人（1999）报道了接受骨髓移植的 ​​13 名 ADA 缺陷患者中有 11 名存活。接受半相合 BMT 的 9 名儿童中有 7 名在移植后 1.6 至 15.6 年存活，其中 6 名显示出造血嵌合现象。T 细胞数量和功能在移植后约 3 至 4 个月有所改善；B 细胞数量和功能改善程度较小。

▼ 分子遗传学
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ADA 缺陷导致的严重联合免疫缺陷

在最初由Hirschhorn 等人报道的因 ADA 缺乏症导致的 SCID 患者中（1975） , Valerio 等（1986）鉴定了 ADA 基因中 2 个突变的复合杂合性（ 608958.0001 ; 608958.0005 ）。

阿克森等人（1987）报道了 ADA 缺陷型 SCID 患者中 ADA 基因的几种突变（参见，例如，608958.0004；608958.0006；608958.0017）。

在Umetsu 等人报告的 2 个因 ADA 缺乏而患有 SCID 的姐妹中（1994），Arredondo-Vega 等（1994）鉴定了 ADA 基因中 2 个剪接位点突变的复合杂合性（ 608598.0022 ; 608598.0023 ）。

延迟或迟发SCID

在 7 名因 ADA 缺乏而延迟或迟发 SCID 的患者中，Santisteban 等人（1993）鉴定了 ADA 基因中的突变（参见，例如，608958.0020和608958.0032）。

部分 ADA 缺陷

在部分 ADA 缺乏症患者中，Hirschhorn 等人（1989，1990）确定了ADA基因（几个突变608958.0009 - 608958.0015）。

▼ 基因型/表型相关性
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赫希霍恩等人（1994）报道了一名患者在 2.5 岁时因 ADA 缺乏症被诊断出患有 SCID，原因是危及生命的肺炎、反复感染、正常生长失败和淋巴细胞减少。然而，他保留了显着的细胞免疫功能。在没有特殊治疗的情况下，他的病情得到了显着改善，16 岁时他还是一个健康的青少年，20 岁时没有任何医疗问题。在诊断时建立的成纤维细胞系和 B 细胞系缺乏 ADA 活性。遗传分析确定了剪接位点突变（ 608958.0024 ） 和错义突变（ 608958.0003 ） 的复合杂合性）。从 B 细胞 mRNA 分离的所有克隆都携带错义突变，表明具有剪接位点突变的等位基因产生不稳定的 mRNA。形成鲜明对比的是，在 16 岁时建立的 B 细胞系表达了正常 ADA 的 50%；50%的ADA mRNA序列正常，50%有错义突变。基因组 DNA 包含错义突变，但不包含剪接位点突变。来自 16 岁外周血细胞的基因组 DNA 表明体内体细胞嵌合；不到一半的 DNA 带有剪接位点突变（P 小于 0.002，与原始 B 细胞系相比）。与镶嵌现象一致，毒性代谢物脱氧 ATP 的红细胞含量仅略有升高。赫希霍恩等人（1994）推测体细胞嵌合现象可能是由体细胞突变或突变位点的逆转引起的。在没有治疗的情况下，ADA 正常造血细胞的体内选择可能在恢复正常健康方面发挥了作用。

赫希霍恩等人（1996）报道了一名在出生后头几年出现反复感染和淋巴细胞减少的患者。先前的同胞在 3 岁之前死于影响 T 和 B 细胞的 SCID。在 5 岁时，先证者在红细胞中缺乏 ADA 活性，但与严重 SCID 患者中发现的浓度相比，红细胞中脱氧 ATP 的浓度仅轻度升高。单核细胞具有正常 ADA 活性的 15%。母亲和父亲的红细胞和淋巴细胞分别具有 50% 和 20% 至 25% 的正常活性。在 8 至 12 岁之间，先证者临床健康，生长发育正常，尽管他有持续的高 IgE，CD4+ T 细胞和 B 细胞数量减少，CD8+ T 细胞数量增加。遗传分析确定了 ADA 基因中 2 个突变的复合杂合性：608958.0026 ），从父亲那里继承而来，从母亲那里继承了 R156H 突变（ 608958.0032 ）。先证者 11 岁时的外周血分别显示 50% 和 34% 的细胞中的剪接位点和 R156H 突变，而 17% 的细胞不携带任何一种突变。建立的细胞系显示实际上不存在母系衍生的 R156H 突变，表明该突变在体内恢复为正常。

已观察到类似的表型调节，涉及X 连锁 SCID（ 300400 ） 中IL2RG 基因（ 308380 ）的回复突变（Stephan 等，1996）。在范可尼贫血症（见227650和227645）、布卢姆综合征（210900）、Wiskott-Aldrich 综合征（277970）和大疱性表皮松解症（226650）患者中也发现了回复性细胞，这是由于基因COL111A 的突变引起的（见227650和227645））。除了回复突变外，等位基因功能已通过有丝分裂重组或基因转换恢复，这可以消除原始突变，并通过“第二位点”事件恢复阅读框或导致比原始更耐受的氨基酸替代。在 Bloom 综合征中，基因内重组或基因转换是常见的机制，与在异等位基因患者中比在同源等位基因患者中更常见的逆转相一致（Ellis 等，1995）。阿雷东多-维加等人（2002）报道了沙特阿拉伯家族的 1 名成员由于 ADA 基因中的纯合剪接位点突变（ 608958.0030 ） 而延迟发作 SCID，他还携带第二个不同的剪接位点突变（ 608958.0031）） 抑制了第一个突变的缺陷。与没有携带第二个突变的姐姐相比，该患者的表型更温和。

阿雷东多-维加等人（1998）注意到 ADA 缺乏的表型与两个等位基因提供的 ADA 活性总和密切相关。许多突变是私人的，患者通常是异等位基因的，排除了确定的基因型/表型相关性。在 ADA 缺失的大肠杆菌菌株中表达的 29 种不同错义突变的功能表达分析表明，与野生型相比，免疫缺陷患者的等位基因表达了 0.001 至 0.6% 的 ADA 活性。仅在部分缺乏的健康个体中发现的等位基因显示出正常活性的 1% 至 28%。总之，活动水平跨越了 5 个数量级。作者发现 1% 到 1.5% 的残留 ADA 活性与维持免疫功能一致。红细胞 dAXP 浓度与两个等位基因表达的 ADA 活性总和之间存在很强的负相关，

▼ 动物模型
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雅培等人（1986）提出的证据表明，小鼠的“浪费”（wst） 是由 ADA 结构基因的突变引起的。与患有 ADA 缺乏症的人类一样，被浪费的小鼠会出现免疫缺陷，出现神经系统异常，并在断奶后很快死亡。

与人类不同，不表达腺苷脱氨酶的小鼠在围产期死于严重的肝细胞变性（Migchielsen 等人，1995 年；Wakamiya 等人，1995 年）。

布莱克本等人（1998）报道了使用 2 阶段基因工程策略来产生 ADA 缺陷小鼠，该小鼠保留了许多与人类 ADA 缺陷相关的特征，包括联合免疫缺陷。严重的 T 细胞和 B 细胞淋巴细胞减少伴随着胸腺和脾脏中 2-脱氧腺苷和 dATP 的显着积累，以及相同器官中 S-腺苷高半胱氨酸水解酶的显着抑制。腺苷的积累在所有检查的组织中都很普遍。ADA 缺陷小鼠也表现出严重的肺功能不全、骨骼异常和肾脏病理。