急性早幼粒细胞白血病

PML 肿瘤抑制蛋白对于形成称为 PML 核体（PML-NB） 的动态大分子核结构至关重要。PML-NBs 也被称为核域 10、Kremer 小体和 PML 致癌域。与更特殊的亚核结构不同，PML-NBs 涉及多种细胞功能，包括蛋白质的隔离和释放、翻译后修饰的介导以及响应各种细胞应激的核事件的促进。PML 基因参与急性早幼粒细胞白血病（APL; 612376 ）的 t（15;17） 易位，其产生致癌融合蛋白 PML-视黄酸受体-α（RARA; 180240 ）。PML-NBs 在 APL 中被破坏，因此与 APL 发病机制有关。贝尔纳迪和潘多尔菲，2007 年；萨洛莫尼等人，2008 年）。

▼ 克隆与表达
------
在分析与 APL 特异性相关的 t（15;17）（q22;q11.2-q12） 易位中的 RARA 基因的过程中，de The 等人（1990）在 15 号染色体上发现了一个新基因，该基因与 RARA 基因形成融合产物有关。这个基因被他们称为“髓细胞性白血病”的 MYL，在易位染色体上以与 RARA 相同的方向转录。德等人（1990）确定了一个 144 bp 的区域，两侧是规范的剪接受体和供体序列，它很有可能是一个外显子，并且与蛋白质数据库中的任何序列都没有显着的相似性，因此表明 MYL 是以前未描述的基因。在后来的报告中，de The 等人（1991）将基因的名称从 MYL 更改为 PML。此外，他们报告说，该基因产物包含一个新的锌指基序，这对几种 DNA 结合蛋白是通用的。

戈达德等人（1991）证明 PML 是一种推定的锌指蛋白和潜在的转录因子，通常表达，至少有 3 种主要转录产物。

戈达德等人（1995）克隆了鼠 Pml 基因。小鼠 Pml（一种环指蛋白）的预测氨基酸序列与人类同源物的相似性为 80%，在提议的功能域中具有超过 90% 的相似性。

▼ 测绘
------
PML 基因定位到染色体 15q22（ de The et al., 1990 ）。

戈达德等人（1995）将小鼠 Pml 基因定位到 9 号染色体的一个区域，该区域与 PML 所在的 15q 区域具有已知的同线性同源性。

▼ 基因功能
------
虽然 PML 不与增殖细胞核抗原（PCNA; 176740 ） 或剪接体共定位，但Dyck 等人（1994）表明它是大分子结构的一部分，由至少 4 个核蛋白组成，粘附在核基质上。这种结构显示了一种类似于球体的标记模式，这些球体在给定细胞系的单个细胞之间的大小和数量都不同。PML-RAR 表达似乎破坏了这些结构的完整性（Dyck 等人（1994 年）提到）作为 PML 致癌域或 POD），因此似乎是其形态改变的可能原因。类视色素处理导致 POD 的惊人重组，这反过来又与白血病细胞的分化有关。这些结果确定了一种新的大分子核结构，并表明它可以作为细胞转化的目标。

Chang 等人根据他们对 PML 蛋白磷酸氨基酸的分析（1995）得出结论，酪氨酸和丝氨酸残基都被磷酸化。为了研究 PML 蛋白的表达是否与细胞周期相关，在细胞周期的不同阶段同步的 HeLa 细胞通过免疫荧光染色和共聚焦显微镜进行分析。他们发现 PML 在 S、G2 和 M 期的表达水平较低，而在 G1 期的表达水平明显较高。其他研究表明 PML 是一种磷蛋白，与核基质有关。张等人（1995）指出 PML 与肿瘤抑制因子如 RB（ 614041 ）共享许多特性。

PML 和 TIF1A（ 603406 ） 分别与 RARA 和 BRAF（ 164757 ）融合，导致产生 PML-RAR-α 和 TIF1-α-B-RAF（T18） 癌蛋白。钟等人（1999）表明 PML、TIF1-α 和 RXR-α（ 180245 ）/RAR-α 在视黄酸依赖性转录复合物中共同发挥作用。钟等人（1999）发现 PML 作为 RXR-α/RARA-α 的配体依赖性共激活剂。PML 与 TIF1-α 和 CREB ​​结合蛋白（CBP；600140）相互作用。在 PML -/- 细胞中，RARB2 等基因的视黄酸依赖性诱导，以及 TIF1-α 和 CBP 作为视黄酸转录共激活因子的能力受损。钟等人（1999）表明 PML 和 TIF1-α 都是视黄酸生长抑制活性所需的生长抑制剂。T18 类似于 PML-RAR-α，以显性负方式破坏该复合物的视黄酸依赖性活性，从而产生生长优势。PML-RAR-α 是第一个由参与同一途径的 2 个分子融合产生的癌蛋白的例子，特别是转录因子与其自身辅因子之一的融合。由于 PML 和 RAR-α 通路在转录水平上汇合，因此不需要双显性阴性产物来解释 APL 的发病机制。

皮尔森等人（2000）报道肿瘤抑制因子 PML 调节 p53 对致癌信号的反应。皮尔森等人（2000）发现致癌 RAS（ 190020 ） 上调 PML 表达，并且 PML 的过表达以 p53 依赖性方式诱导衰老。p53 在 RAS 表达后在 lysine-382 处被乙酰化，这一事件对其生物学功能至关重要。RAS 诱导 p53 和 CBP 乙酰转移酶在 PML 核体内的重新定位，并诱导三聚体 p53-PML-CBP 复合物的形成。最后，RAS 诱导的 p53 乙酰化、p53-CBP 复合物稳定和衰老在 PML -/- 成纤维细胞中消失。皮尔森等人（2000）得出结论，他们的数据在 PML 和 p53 之间建立了联系，并表明 PML 体的完整性是 p53 乙酰化和癌基因表达后衰老所必需的。

汗等人（2001）表明 PML 与多个辅助抑制因子（SKI（ 164780 ）、NCOR 和 Sin3A（ 607776 ））和组蛋白去乙酰化酶-1（HDAC1；601241）相互作用，并且这种相互作用是由肿瘤抑制因子 MAD 介导的转录抑制所必需的（ 600021 ）。PML-RARA 具有 2 个辅助抑制因子相互作用位点并抑制 MAD 介导的抑制，这表明 PML-RARA 与辅助抑制因子复合物的异常结合可能导致辅助抑制因子功能的废除。作者认为这些机制可能有助于导致白血病发生的事件。

图雷利等人（2001）表明，传入的逆转录病毒整合前复合物会触发输出蛋白（ 602559 ） 介导的 SWI/SNF 成分 INI1（ 601607 ） 和核体成分 PML 的细胞质输出。他们进一步表明，人类免疫缺陷病毒（HIV） 基因组在核迁移之前与这些蛋白质相关联。在砷的存在下，PML 被隔离在细胞核中，HIV 介导的转导效率显着增加。这些结果揭示了一种意想不到的细胞反应，它干扰了 HIV 复制的早期步骤。

杨等人（2002）确定了PML和关卡激酶-2（CHEK2; 604373）的p53介导的（191170）非依赖性凋亡以下几种人细胞系γ照射。内源性 CHEK2 结合 PML 核体内的 PML。伽马照射后，CHEK2 磷酸化 ser117 上的 PML，导致 2 种蛋白质解离。通过这种机制的细胞凋亡也需要 ATM（ 208900 ）。杨等人（2002）得出的结论是，γ 辐射诱导的细胞凋亡途径利用 ATM、CHEK2 和 PML。单独过表达 PML 会导致 U937 骨髓细胞凋亡。

林等人（2004）证明细胞质 PML 是 TGF-β 信号传导的重要调节剂。来自 Pml-null 小鼠的原代细胞对 TGF-β 依赖性生长停滞、细胞衰老和细胞凋亡的诱导具有抗性。这些细胞还具有 TGF-β 信号蛋白 Smad2（ 601366 ） 和 Smad3（ 603109 ） 的磷酸化和核易位受损，以及 TGF-β 靶基因的诱导受损。细胞质 Pml 的表达由 TGF-β 诱导。此外，细胞质 Pml 与 Smad2、Smad3 和 SMAD 锚在物理上相互作用以激活受体（SARA；603755），并且是 Smad2 和 Smad3 与 Sara 结合以及 Sara 和 TGF-β 受体积累所必需的（参见190181） 在早期的内体中。急性早幼粒细胞白血病的 PML-RAR-α 癌蛋白可以拮抗细胞质 PML 功能，急性早幼粒细胞白血病细胞在 TGF-β 信号传导中存在缺陷，类似于在 Pml 无效细胞中观察到的缺陷。林等人（2004）得出的结论是，他们的发现将细胞质 PML 鉴定为一种关键的 TGF-β 受体，并进一步涉及癌症发病机制中失调的 TGF-β 信号传导。

特罗特曼等人（2006）证明 PML 肿瘤抑制因子通过灭活细胞核内的磷酸化 AKT（ 164730 ） 来预防癌症。他们在小鼠模型中发现，Pml 缺失显着加速了 Pten（ 601728 ） 杂合突变体的肿瘤发生、发生和进展，并导致雌性不育，其特征重现了 Foxo3a 基因敲除小鼠的表型。特罗特曼等人（2006）表明 PML 缺乏本身会导致前列腺中的肿瘤发生，前列腺是一种对磷酸化 AKT 水平非常敏感的组织，并证明 PML 特异性地募集 AKT 磷酸酶 PP2a（见603113）以及磷酸化的 AKT 进入 PML 核体. 尤其，特罗特曼等人（2006）发现 PML-null 细胞对 AKT 的 PP2a 磷酸酶活性受损，从而积累核磷酸化 AKT。因此，PML 剂量的逐渐减少导致 FOXO3A 介导的促凋亡 BIM（ 603827 ） 和细胞周期抑制剂 p27（KIP1）（ 600778 ）转录失活。特罗特曼等人（2006）得出的结论是，他们的结果表明 PML 协调了一个核肿瘤抑制网络，用于灭活核磷酸化的 AKT，从而突出了 AKT 区室化在人类癌症发病机制和治疗中的重要性。

伯纳迪等人（2006）通过控制蛋白质翻译，将 PML 确定为体内新血管生成（新血管的形成）的关键抑制剂，在缺血和肿瘤条件下。伯纳迪等人（2006）证明，在缺氧条件下，PML通过抑制 MTOR（ 601231 ）充当缺氧诱导因子 1-α（HIF1A；603348 ）合成速率的负调节剂。PML 与 MTOR 物理相互作用并负调节其与小 GTPase RHEB 的关联（ 601293） 通过有利于 MTOR 核积累。值得注意的是，无 PML 的细胞和肿瘤在体外和体内对雷帕霉素的生长抑制表现出更高的敏感性，并且缺乏 PML 与核糖体蛋白 S6（ 180460 ） 的磷酸化和小鼠和人类肿瘤中的肿瘤血管生成呈负相关。因此，伯纳迪等人（2006）得出结论，他们的发现将 PML 鉴定为 mTOR 和新血管生成的新型抑制因子。

通过对人类胎儿大脑 cDNA 文库进行酵母 2-杂交分析，然后进行共免疫沉淀分析，Kunapuli 等人（2006）发现 ZNF198（ZMYM2; 602221 ） 被 SUMO1（ 601912 ）共价修饰。共聚焦显微镜显示一部分 ZNF198 与 SUMO1 和 PML 共定位在 PML 核体中，共免疫沉淀分析显示所有 3 种蛋白质都存在于蛋白质复合物中。ZNF198 的 SUMO1 结合位点的突变导致 ZNF198 降解、PML 核扩散和点状 PML 核体的丢失。库纳普利等人（2006）发现 MDA-MB-157 乳腺癌细胞系在包含 ZNF198 基因的染色体 13q11 中缺失，缺乏 PML 核体，尽管 PML 蛋白水平似乎正常。融合蛋白 ZNF198/FGFR1（ 136350 ） 发生在非典型骨髓增生性疾病（ 613523 ） 中，缺乏 ZNF198 的 SUMO1 结合位点，可与野生型 ZNF198 形成二聚体并破坏其功能。ZNF198/FGFR1 的表达破坏了 PML sumoylation 和核体形成，并导致 SUMO1 的细胞质定位。库纳普利等人（2006）得出的结论是 PML 核体形成需要 ZNF198 的 sumoylation。

Dror 等人使用野生型和 Irf8（ 601565 ） -/- 小鼠（2007）表明 Irf8 对巨噬细胞中 Pml 的诱导表达和造血组织中 Pml 的组成型表达至关重要。作者将 PML-I 鉴定为在 IFN-γ（IFNG；147570）和脂多糖激活的人类 U937 早幼粒细胞系中诱导的主要 PML 剪接变体，表明 IRF8 介导 PML-I 表达。Irf8 对 Pml-I 表达的调节通过位于 Pml 启动子内的特定 ISRE 以及与转录因子 Irf1（ 147575 ） 和 Pu.1（SPI1; 165170 ） 的协同相互作用发生） 在小鼠巨噬细胞中。Irf8 不仅对 Ifn-γ 诱导的 Pml 在活化的小鼠巨噬细胞中的表达是必不可少的，而且对 Pml 核体的形成也是必不可少的。

伊藤等人（2008）表明 PML 在维持静止的白血病起始细胞和正常的造血干细胞中至关重要。他们认为靶向 PML 可能是预防 CML 复发的有效治疗方法（ 608232 ）。

宋等人（2008）发现 PTEN 异常定位于 APL，其中 PML 功能被 PML-RARA 融合癌蛋白破坏。用触发 PML-RARA 降解的药物治疗恢复了核 PTEN。PML通过涉及 DAXX（ 603186 ）的机制反对 HAUSP（USP7; 602519 ） 对 PTEN的活动。共聚焦显微镜和免疫组织化学表明 HAUSP 在前列腺癌中过度表达，并且 HAUSP 的水平与肿瘤侵袭性和 PTEN 核排斥直接相关。宋等人（2008）得出结论，PML-HAUSP 网络控制 PTEN 去泛素化和亚细胞定位，这在人类癌症中受到干扰。

砷是一种用于中药的古老药物，因其在急性早幼粒细胞白血病（APL） 患者中显示出显着的抗癌活性而引起了全世界的关注。三氧化二砷通过促进 PML-RARA 的降解发挥其治疗作用。PML 和 PML-RARA 降解是由它们的 sumoylation 触发的，但三氧化二砷诱导这种翻译后修饰的机制尚不清楚。张等人（2010）表明砷直接与位于 PML-RARA 和 PML RBCC 结构域内的锌指中的半胱氨酸残基结合。砷结合诱导 PML 寡聚化，从而增加其与小泛素样蛋白修饰剂（SUMO） 结合酶 UBC9（ 601661） 的相互作用），导致增强的 sumoylation 和降解。张等人（2010）得出的结论是，将 PML 鉴定为三氧化二砷的直接靶点，可以深入了解该药物的作用机制及其对 APL 的特异性。

在小鼠胚胎成纤维细胞中，Giorgi 等人（2010）发现核外 Pml 在内质网（ER） 和线粒体相关膜上特别富集，这是参与 ER 到线粒体钙离子转运和诱导细胞凋亡的信号域。他们发现 Pml 与肌醇 1,4,5-三磷酸受体（IP3R; 147265 ）、蛋白激酶 Akt（ 164730 ） 和蛋白磷酸酶 2a（ 176915 ） 形成大分子复合物。Pml 对 Ip3r 磷酸化的 Akt 和 PP2a 依赖性调节以及 Ip3r 介导的钙离子从内质网释放至关重要。乔治等人（2010） 得出结论，他们的发现为 Pml 在细胞凋亡中的多效作用提供了机械解释。

PML 函数的评论

Bernardi 和 Pandolfi（2007）回顾了 PML-NB 的结构、动力学和功能。

萨洛莫尼等人（2008）回顾了 PML 在肿瘤抑制中的作用。

PML/RARA融合蛋白

有关通过与 APL 相关的易位产生 PML/RARA 融合基因的信息，请参阅细胞遗传学。

格里尼亚尼等人（1993）在 U937 髓系前体细胞中表达 PML-RARA 蛋白，表明它们在维生素 D3 和转化生长因子 β-1（TGFB1; 190180 ）等刺激物作用下失去分化能力，获得增强的对视黄酸的敏感性酸，并且由于凋亡细胞死亡减少而表现出更高的生长速率。这些结果提供了融合蛋白生物活性的证据，并概括了早幼粒细胞白血病表型的关键特征。

林等人（1998）报道，PLZF-RAR-α（见176797）和 PML-RAR-α 与组蛋白脱乙酰酶复合物（见605164）的关联有助于确定 APL 的发展和患者对类视黄醇的反应能力。与这些观察结果一致，组蛋白去乙酰化酶抑制剂可显着增强类视黄醇诱导的视黄酸敏感性分化，并恢复抗视黄酸的 APL 细胞系的类视黄醇反应。林等人（1998）得出结论，致癌视黄酸受体通过异常染色质乙酰化介导白血病发生，并且核受体辅因子的药理学操作可能是治疗人类疾病的有用方法。

格里尼亚尼等人（1998）证明 PML-RAR-α 和 PLZF-RAR-α 融合蛋白都通过 RAR-α CoR 框募集核辅抑制因子（NCOR；参见600849）-组蛋白脱乙酰酶复合物。PLZF-RAR-α 在 PLZF 氨基末端区域包含第二个抗视黄酸结合位点。高剂量的视黄酸从 PML-RAR-α 释放组蛋白脱乙酰酶活性，但不会从 PLZF-RAR-α 释放。NCOR 结合位点的突变消除了 PML-RAR-α 阻断分化的能力，而组蛋白脱乙酰酶活性的抑制将 PLZF-RAR-α 的转录和生物学效应从视黄酸信号通路的抑制剂转变为激活剂. 因此，格里尼亚尼等人（1998） 得出结论，组蛋白去乙酰化酶的募集对 APL 融合蛋白的转化潜力至关重要，视黄酸对 PML-RAR-α 和 PLZF-RAR-α 辅抑制因子复合物稳定性的不同影响决定了 APL 对视黄酸的不同反应酸。

RAR 和急性髓性白血病-1（AML1；151385）转录因子分别作为与 PML 和 ETO（CBFA2T1；133435）的融合蛋白在白血病中发现。PML-RAR 和 AML1-ETO 与 NCOR-组蛋白脱乙酰酶复合物的结合是阻断造血分化所必需的。米努奇等（2000）表明 PML-RAR 和 AML1-ETO 在体内存在于高分子量核复合物中，反映了它们的寡聚状态。寡聚化需要 PML 或 ETO 卷曲螺旋区域，并负责 NCOR 的异常募集、转录抑制和初级造血前体的分化受损。RAR 与异源寡聚化结构域的融合概括了 PML-RAR 的特性，表明寡聚化本身足以实现转化潜力。这些结果表明转录因子的寡聚化，改变了与转录共调节因子的相互作用，代表了致癌激活的新机制。

核受体辅助抑制因子 SMRT（NCOR2; 600848 ） 的募集和随后类视黄醇靶基因的抑制对于 PML-RARA 的致癌功能至关重要。林和埃文斯（2000）表明 PML-RARA 形成同源二聚体的能力对于其增加与辅助抑制因子的结合效率及其对骨髓分化中激素反应的抑制作用是必要和充分的。此外，作者发现 SMRT 与 PML-RARA 同源二聚体的化学计量相互作用的改变可能是这些过程的基础。缺乏反式激活功能 AF2 的 RXR 突变体概括了 PML-RARA 的许多生化和功能特性。总之，这些结果表明转录因子的二聚化改变可以直接与细胞转化相关，并且它们暗示癌基因的二聚化界面是潜在的药物靶点。

Pandolfi（2001）回顾了 RARA 和 PML 基因在 APL 发病机制中的作用，并讨论了 PML-RARA 的多种致癌活性。

迪克罗齐等（2002）证明 PML-RARA 融合蛋白通过将 DNA 甲基转移酶募集到目标启动子来诱导基因超甲基化和沉默，并且超甲基化有助于其致白血病的潜力。视黄酸处理诱导启动子去甲基化、基因重新表达和转化表型的逆转。迪克罗齐等（2002）得出结论，他们的结果建立了转化过程中遗传和表观遗传变化之间的机制联系，并表明高甲基化有助于癌变的早期步骤。

当在转基因小鼠的早期骨髓区室中表达时，融合蛋白 PML-RARA 会启动 APL。Lane 和 Ley（2003）发现 PML-RARA 在人骨髓细胞系中的几个位置被中性丝氨酸蛋白酶切割；纯化表明蛋白酶是中性粒细胞弹性蛋白酶（ELA2；130130）。免疫荧光定位研究表明 PML-RARA 的裂解一定发生在细胞内，可能发生在细胞核内。在 Ela2 缺陷小鼠中评估了 ELA2 对 APL 发育的功能重要性。在缺乏 Ela2 和缺乏 Ela2 的动物中，超过 90% 的骨髓 PML-RARA 切割活性丧失，但组织蛋白酶 G 不存在（ 116830）-缺陷的动物，被保护免于 APL 的发展。作者确定原代小鼠和人类 APL 细胞也含有 ELA2 依赖性 PML-RARA 切割活性。Lane 和 Ley（2003）得出结论，由于 ELA2 在早幼粒细胞中产生最多，因此它可能通过促进 PML-RARA 的致白血病潜能在 APL 发病机制中发挥作用。

维拉等人（2006）发现MBD1（ 156535 ） 与 PML-RARA 在人类细胞系中的转录抑制和细胞转化中合作。PML-RARA 通过 HDAC3（ 605166 ） 介导的机制将MBD1募集到其靶启动子。HDAC3 和 MBD1 的结合不限于靶启动子，而是分布在基因座上。在急性早幼粒细胞白血病细胞中通过 RNA 干扰抑制 HDAC3 表达减轻了 PML-RARA 诱导的启动子沉默。此外，MBD1 显性失活突变体在人类造血前体中的逆转录病毒表达会干扰 PML-RARA 诱导的抑制并恢复细胞分化。维拉等人（2006） 得出结论，PML-RARA 招募 HDAC3-MBD1 复合物以靶向启动子以建立和维持染色质沉默。

▼ 细胞遗传学
------
PML/RARA融合基因

在分析与急性早幼粒细胞白血病（APL） 特异性相关的 t（15;17）（q22;q11.2-q12） 易位中的 RARA 基因的过程中，de The 等人（1990）在 15 号染色体上发现了一个新基因，该基因与 RARA 基因形成融合产物有关。这个基因，他们称之为 MYL，在易位染色体上以与 RARA 相同的方向转录。在嵌合基因中，RARA基因的启动子和第一个外显子被部分MYL基因取代。德等人（1990）确定易位染色体产生 MYL-RARA 嵌合转录物。这些发现强烈暗示 RARA 与白血病发生有关。提出了改变的视黄酸受体表现为显性失活突变体的可能性，该突变体阻断了参与粒细胞分化的视黄酸靶基因的表达。在后来的报告中，de The 等人（1991）将该基因的名称从 MYL 更改为 PML。PML-RARA mRNA 编码预测的 106-kD 嵌合蛋白，其中包含大部分 PML 序列与大部分 RARA 基因融合，包括其 DNA 和激素结合域。

戈达德等人（1991）确定 PML 断点聚集在交替剪接外显子两侧的 2 个区域中。尽管具有易位的白血病细胞特征性地仅表达 1 种融合产物，但 PML-RARA（在 15q+ 衍生染色体上）和 RARA-PML（在 17q-衍生染色体上）均被转录。PML 对融合产物致癌性的贡献由以下证明：在分析的 20 个 APL 中没有观察到单独影响 RARA 的突变；2 细胞遗传学上缺乏 t（15;17） 染色体的 APL 被发现具有 PML 和 RARA 的重排；和 PML 而不是 RARA 在变异的 APL 易位中发生分子重排，其中 15 号染色体已易位到另一条染色体，而 17 号染色体没有明显参与。

通等人（1992）发现在 22 名可检测到 MYL 重排的患者中，有 20 名的断点聚集在一个 4.4-kb 的片段中，他们将其命名为 MYL（bcr）。其余 2 名患者在 MYL（bcr） 区域上游约 10-kb 处表现出更多的 5-prime 重排，表明在所得 MYL-RARA 融合基因中缺少至少一个 MYL 基因外显子。

Cleary（1991）指出 PML-RARA 融合的检测将瘤形成中的特定分子缺陷与对药物治疗的特征性生物学和临床反应联系起来。它是诊断 APL 和识别可能受益于类视黄醇治疗的患者的有用标志物。

PML 是与 15 号染色体上的断点有关的基因，它是一种假定的转录因子：它包含一个富含半胱氨酸的基序，类似于几类转录因子共有的锌指 DNA 结合域。由于 APL 中的特征易位，形成了两个融合基因，PML-RARA 和 RARA-PML。15 号染色体断点的异质性解释了从不同 APL 患者中分离出的 PML-RARA mRNA 的不同结构，并且 PML 外显子的可变剪接产生了 PML-RARA mRNA 的多种同种型，即使在单个患者中也是如此。阿尔卡莱等人（1992）研究了一系列 APL 患者中 RARA/PML 基因的组织和表达模式。大多数但并非所有 APL 患者都存在 RARA-PML 转录本。在 70 名 APL 患者中，Diverio 等人（1992）在所有情况下都发现 RARA 基因的内含子 2 异常，在分隔外显子 2 和外显子 3 的 20 kb 内含子区域内聚集了重排。在男性和女性的断点位置上发现了一个奇怪的差异：断点在 RARA 基因的内含子 2 的 5-prime 末端发生在女性中，而 3-prime 断点在男性中占主导地位。

斯托克等人（2000）指出导致与 APL 相关的易位的染色体 15 和 17 中的断点被描述为位于 15q22 和 15q26 之间，以及 17q11 和 17q25 之间。大多数使用 FISH 的研究表明 15 号染色体的断点在 15q22.2 中。斯托克等人（2000）结合 G 显带、FISH 和染色体显微切割/反向原位杂交将断点精确定位到 15q24 和 17q21.1。

扎卡里亚等人（2002）研究了一个罕见的导致 APL 的隐性易位的例子。常规细胞遗传学显示正常核型；PCR 显示外显子 1 中存在典型的 PML-RARA 重排。 FISH 分析显示 15 号染色体的亚显微部分已插入 17q。扎卡里亚等人（2002）回顾了其他隐性易位病例；他们的报告似乎是第一个 15 号和 17 号染色体对都在细胞遗传学上正常的报告，并且在 FISH 分析后发现的 PML-RARA 融合基因位于 17 号染色体上。据推测，对 ATRA 治疗的不良反应与此有关到非典型易位。

Abreu e Lima 等（2005）描述了一名患有急性髓性白血病的 47 岁女性，她同时表达 PML/RARA 和 AML1/ETO（ 133435 ） 融合基因。尽管长期使用治疗剂量的 ATRA 加化疗，但与大多数具有此类融合基因的患者的经历相反，该患者并未达到缓解。在这种情况下，传统的细胞遗传学显示仅存在 t（8;21） 易位。在之前关于这 2 个融合基因共表达的报告中，有证据表明存在 2 或 3 个不同的白血病克隆，它们带有一个或两个染色体易位。

▼ 动物模型
------
布朗等人（1997）建立了一个转基因小鼠模型，该模型记录了嵌合 PML-RARA 基因启动白血病发生的能力。小鼠出现了 2 个目前不相关的异常。第一个是严重的皮肤乳头状瘤病；第二个是造血功能紊乱，表现为转基因小鼠中性粒细胞谱系的部分分化阻滞，然后以低频率进展至明显的 APL。白血病似乎是人类疾病的忠实再现，包括对反映白血病细胞分化的视黄酸的治疗反应。白血病前期和明显的白血病都可以移植到非转基因宿主中。布朗等人（1997）评论说该模型应该有助于探索 APL 的发病机制和治疗。

根据对 Pml 基因破坏的小鼠的研究，Wang 等人（1998）证明，正常情况下，PML 调节造血分化并控制细胞生长和肿瘤发生。PML 功能对于视黄酸（RA） 的肿瘤生长抑制活性及其诱导前体细胞终末骨髓分化的能力至关重要。p21（ Waf1 /Cip1） 基因（ 116899 ）的 RA 依赖性反式激活需要 PML，该基因调节细胞周期进程和细胞分化。这些结果为理解 APL 的分子发病机制提供了框架。而 APL 可能是由 PML/RARA 对 2 个孤立途径 PML 和 RXR/RAR 的功能干扰引起的，Wang 等人（1998）表明这些蛋白质至少部分地在同一途径中起作用。因此，通过同时与 RXR 和 PML 相互作用，融合基因产物可能会在多个水平上使该途径失活，从而导致具有 APL 特征的增殖优势和造血分化的阻断。

大卫等人（1997）产生了一个可诱导的转基因小鼠系，其中 PML-RARA 的表达是由金属硫蛋白启动子驱动的。锌刺激 5 天后，54 只小鼠中有 27 只出现肝脏肿瘤前期和肿瘤，包括嗜碱性肝细胞病灶、发育不良和癌，雌性的病变发生率明显高于雄性。肝脏病理学的快速发作取决于转基因的过度表达，因为它在同龄的非诱导转基因动物中未检测到。PML-RARA 蛋白总是以比周围正常肝组织高得多的水平存在于改变的组织中。此外，PML-RARA 的过表达导致肝细胞中强烈的增殖反应。大卫等人（1997）得出的结论是，PML-RARA 的过表达会解除亚增殖的调节，并可以在体内诱导致瘤性变化。

在急性早幼粒细胞白血病的动物模型中，Padua 等人（2003）通过将人类 PML-RARA 致癌基因与破伤风片段 C（FrC） 序列融合，开发了一种基于 DNA 的疫苗。帕多瓦等人（2003）首次表明，专门针对癌蛋白的 DNA 疫苗可以对存活率产生显着影响，无论是单独使用还是与全反式视黄酸（ATRA） 联合使用。生存优势伴随着时间依赖性抗体的产生和干扰素-γ 的增加。帕多瓦等人（2003）还表明，ATRA 疗法本身在该模型中引发了免疫反应。当 DNA 疫苗接种和常规 ATRA 疗法相结合时，它们会在小鼠体内诱导针对白血病进展的保护性免疫反应。帕多瓦等人（2003）得出的结论是，这可能为改善人类白血病的临床结果提供一种新方法。