HAJDU-CHENEY综合征

有证据表明 Hajdu-Cheney 综合征（HJCYS） 是由染色体 1p12 上的 NOTCH2 基因（ 600275 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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Hajdu-Cheney 综合征（HJCYS） 是一种罕见的常染色体显性遗传性骨骼疾病，其特征是身材矮小、面部粗糙和畸形、长骨弯曲和脊椎异常。面部特征包括眼距过长、浓眉、小颌、牙齿异常的小嘴、低位的耳朵和短脖子。存在进行性局灶性骨破坏，包括骨溶解和全身性骨质疏松症。其他可变特征包括听力损失、肾囊肿和心血管异常（Ramos 等人的总结，1998 年；Simpson 等人，2011 年；Isidor 等人，2011 年）。

▼ 临床特点
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Hajdu 和 Kauntze（1948）报道了一名 37 岁男性患有基底印模、颅面和外周骨发育不良，以及脊柱骨质疏松症和软骨营养不良，他们注意到这些变化的罕见性。

Cheney（1965）在密歇根上半岛的一个家庭中描述了这种结缔组织疾病。母亲和 4 个孩子有肢端骨溶解、多发蠕虫骨和下颌支发育不全。与隐性骨硬化症（ pycnodysostosis ）（ 265800 ）不同，切尼（Cheney） 患者的病症包括骨质疏松症和基底印象作为特征。母亲 57 ，受影响的儿童（6 个中有 4 个）分别为 35、26、21 和 13 岁。Dorst 和 McKusick（1969）描述了一个案例。

赫尔曼等人（1973）详尽回顾了先前报告的病例并描述了 1 例新病例。他们指出，在这种情况下，末端指骨的变化以及骨密度异常是“假性骨溶解”，即这种疾病是骨骼发育缺陷之一，而不是已经形成的骨骼被破坏。他们观察到，肢端骨溶解、全身性骨质疏松症和颅骨、脊柱和手指的多处骨折、身材矮小、颅缝持续存在、多处蠕虫骨、早期牙齿脱落和关节松弛是不同程度相关的特征。作者建议将这种疾病命名为关节牙骨发育不良和同名 Hajdu-Cheney 综合征。患者表现为头颅畸形（枕骨区域的突出和枕骨和顶骨之间的菱形缝线处的深沟）。也可能发生关节松动、髌骨脱位和疝气。有些人认为身材矮小是一个一贯的特征。除了小颌骨和狭窄的高腭，突出的耳朵可能是一个特征。还注意到异常低沉的声音。

西尔弗曼等人（1974）提供了对 2 例有用的长期随访。他们相信Gilula 等人报告的患者（1976）患有非家族性疾病。

埃利亚斯等人（1978）报道了一对母子的切尼综合征，其中一个人的蝶鞍扩大，与正常的内分泌功能相关。在指骨活动性骨溶解区域进行的组织学研究向作者表明“神经血管功能障碍，局部释放溶骨介质”。Matisonn 和 Ziady（1973）描述了受影响的父亲和 2 个儿子；只有儿子们接受了亲自检查。

乌德尔等人（1986）在一名 27 岁的男性身上发现了这种疾病，该男性在 7 年的时间里，远端指骨肿块逐渐消失，受影响的手指疼痛。他的母亲也有类似的“手指萎缩”，大约在 50 岁时首次出现，持续了 2 年，然后变得无症状。乌德尔等人（1986）对受影响组织中丰富的肥大细胞印象深刻，并认为这些细胞可能正在阐述导致或促进骨溶解的局部因素。他们指出使用大剂量肝素和全身性肥大细胞疾病会导致骨质减少（ 154800 ）。

Kawamura 等人报道了磁共振成像（1991）。

O'Reilly 和 Shaw（1994）对一名 15 岁女孩的放射学特征进行了广泛的描述。在生命早期，面部畸形，前上颌骨突出，眼距过宽，眼睛向下倾斜，睑裂狭窄。随着孩子长大，关节松弛和过度伸展。身高和体重保持在年龄的第三个百分点，但头围高于第 98 个百分点，头骨 X 光片上垂体窝扩大。脊柱后凸需要支撑并最终进行脊柱融合。恒牙萌出后不久便全部脱落。显示了具有多个蠕虫骨的基底印模和具有上覆软组织肿胀的末端指骨的骨溶解。

布伦南和泡利（2001）描述了 2 个家庭中的 6 名患有 Hajdu-Cheney 综合征的患者，并回顾了先前报告病例的文献。所分析的 57 例病例中，大多数有肢端骨质溶解症和伴随的手指畸形。在超过一半的受影响个体中发现的其他特征包括身材矮小、小颌畸形、牙列异常、关节过度活动、蠕虫骨、颅骨开放缝合线、颈阔骨、鞍区和斜坡异常以及骨密度降低。注意到临床特征的数量和严重程度存在显着差异。临床问题和身体特征会随着时间的推移而发生变化，并且通常会随着年龄的增长而恶化。作者回顾了可能在不同年龄观察到的主要医学问题，包括出生时和婴儿期的肾脏异常、多发性骨折和儿童早期的反复感染，

▼ 其他功能
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阿德斯等人（1993）描述了一个患有 HJCYS 的儿童并发基底内陷和脑积水。MRI 显示 Arnold-Chiari 畸形和枕大孔水平的脑脊液流动受阻。在 10 岁时插入了脑室腹腔分流器。

卡勒等人（1990）描述了一名患有 Hajdu-Cheney 综合征的 21 岁女性，她在 14 岁时有严重的二尖瓣关闭不全和轻度主动脉瓣狭窄，需要二尖瓣置换术和主动脉瓣切开术。二尖瓣的病理检查显示粘液瘤样变性，瓣叶增厚和钙化灶。18岁时，心脏传导阻滞的发展需要植入起搏器。20岁时因主动脉瓣狭窄加重尝试球囊主动脉瓣成形术，但因瓣叶厚且钙化未成功；需要更换主动脉瓣。

临床变异性：蛇形腓骨多囊肾综合征

Dereymaeker 等人（1986）描述了 3 名具有骨骼发育不良 Melnick-Needles 综合征（MNS; 309350 ）特征的女性患者。然而，1 名患者与其他患者的不同之处在于腓骨的伸长和 S 形（“蛇形”形），表明存在异质性。Fryns（1997）报道了Dereymaeker 等人报道的患者的随访（1986）谁有 S 形腓骨。在 18 岁时，她出现癫痫，导致进行性偏瘫、肾囊肿和进行性听力损失。她在 21 岁时死于肾功能衰竭和癫痫发作。Fryns（1997）得出结论，蛇形腓骨综合征和 Hajdu-Cheney 综合征是同一突变基因的不同表现。

Exner（1988）观察到一名 5 岁女孩身材矮小、面部异常、智力正常、多囊肾、S 形细长腓骨。他注意到与Dereymaeker 等人报道的蛇形腓骨患者惊人的相似之处（1986），并假设了一种迄今未被认识的不同于 Melnick-Needles 综合征的综合征。

Majewski 等人（1993）报道了一个 9.5 岁的女孩，她的身材比例矮小，头骨大，枕骨凹陷，盾牌胸，轻度漏斗，乳头间距离宽，多毛，脖子短，前臂弯曲，小腿弯曲，前臂弯曲，小腿弯曲。细长的蛇形腓骨和跖骨内收肌。3 例报告的患者中有 2 例，包括Majewski 等人的患者（1993），是聋子。为了比较和对比，Majewski 等人（1993）还报道了一个患有 Melnick-Needles 综合征的女孩。染色体正常。蛇形腓骨患者的照片显示出特纳综合征，耳朵位置低，脖子短。Majewski 等人（1993）表明这种被他们称为蛇形腓骨多囊肾综合征（SFPKS） 的疾病与 Melnick-Needles 综合征不同。SFPKS的遗传方式尚不清楚；因为所有报告的病例都是女性，所以假设半合子受累男性具有 X 连锁显性与致死率。

在 2 例无血缘关系的患者的基础上，典型的 Hajdu-Cheney 综合征和囊性肾的超声改变类似于常染色体显性多囊肾病（ 173900 ），Kaplan 等人（1995）得出结论，囊性肾是这种疾病的重要组成部分。两名患者都没有多囊肾或 Hajdu-Cheney 综合征的家族史。其中一名患者在 16 岁时死于后一种疾病的并发症。卡普兰等人（1995）建议 SFPKS 和 Hajdu-Cheney 综合征从根本上是相同的疾病。

罗瑟等人（1996）报道了来自英国的一个家庭中有 3 名具有相似表现的同胞。蛇形腓骨、丰满的脸颊、突出的眼睛、巨角膜、上睑下垂、小颌畸形、关节松弛、感音神经性耳聋、第 2 和第 5 指末节指骨发育不良、房间隔缺损（ASD）、动脉导管未闭（PDA；见607411）），在女性先证者中发现肠道旋转不良。她的哥哥在 8 个月大时去世，也有小颌畸形、脸颊丰满、巨角膜和 ASD。此外，他有宽缝线、虹膜缺损、室间隔缺损、小阴茎、腹股沟疝和尿道下裂。他的核型是 47,XXY。另一位兄弟在 15 周时去世，面颊丰满、小颌畸形、桡骨和尺骨上部发育不全和弯曲、PDA、肠旋转不良、脐疝和肾囊肿。尽管很明显所有 3 名同胞都有相同综合征的不同表现，但仅在女性先证者中发现了蛇形腓骨。由于蛇形腓骨不是这种综合征的强制性表现，文献中的其他一些报道（ter Haar 等，1982 年）; Hamel 等人，1995 年）实际上可能描述了相同的综合征。这种复合体在 3 个不同性别的同胞中的出现表明该综合征是常染色体隐性遗传（Rosser 等，1996）。马斯等人（2004 年）得出结论，Rosser 等人的案例（1996）可能代表了他们称为 Frank-ter Haar 综合征（ 249420 ）的同一实体。

格雷等人（2012）提供了Rosser 等人报告的女孩的后续行动（1996），通过分子分析发现他患有 HJCYS（ 600275.0008 ）。在 8 到 12 岁之间，她表现出轻度发育迟缓和进行性肺部疾病，需要补充氧气和皮质类固醇治疗。面部畸形包括狭窄的多毛前额、低后发际线、浅眶上嵴、水平睑裂、会聚斜视、窄鼻梁和宽鼻子、小嘴、牙齿错牙合、低位后旋耳朵和突出的上颌骨。她有身材矮小、肢端骨质溶解症、骨质疏松症和双侧跖骨应力性骨折。

弗林斯等人（1997）描述了患有终末期肾功能衰竭的囊性肾病，在报告时 36 岁的一名男子 14 岁时被诊断出。患者还有进行性呼吸系统问题，包括 Cheyne-Stokes 呼吸和双侧声带麻痹。弗林斯等人（1997）得出结论，蛇形腓骨多囊肾综合征与 Hajdu-Cheney 综合征基本相同。

在对Albano 等人最初报道的一名女孩进行随访期间（2007）作为患有蛇形腓骨多囊肾综合征，Gray 等人（2012）发现了 Hajdu-Cheney 综合征的特征。8岁时，她患有持续性动脉导管、室间隔缺损和面部畸形，包括上唇薄、嘴巴下垂、鼻尖宽、人中长而扁平、耳朵发育不良和后旋、颈部短。她有双侧感音神经性听力损失。骨骼研究显示蠕虫骨、椎骨异常和蛇形腓骨。超声检查显示多囊肾，但肾功能正常。18 岁时，她身材矮小、甲状腺功能减退、头颅畸形和牙齿位置不规则。手或脚没有明显的肢端骨质溶解，但她的远端指骨有轻度变薄。脑部 MRI 扫描显示基底节内陷和颈椎异常弯曲，无脊髓压迫。智力正常。

▼ 遗传
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Hajdu-Cheney 综合征是一种常染色体显性遗传疾病（Brennan 和 Pauli，2001）。

▼ 分子遗传学
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辛普森等人（2011）对 3 名来自欧洲的 Hajdu-Cheney 综合征无关个体进行了全外显子测序，并在 NOTCH2 基因的外显子 34 中发现了 3 个不同的截短突变。其中一名患者的亲属受到影响，并且发现突变（600275.0003）与该家庭的疾病分离。对 NOTCH2 基因的外显子 34 的进一步分析在 11 个额外的先证者中发现了另外 11 个截断突变，其中包括 8 名具有新发突变的散发性疾病患者（参见，例如，600275.0004 - 600275.0005）。所有突变都发生在外显子 34 中，即 NOTCH2 基因的最后一个外显子，并且所有突变都被预测在 PEST 结构域完全翻译之前导致蛋白质产物的截断，从而介导蛋白质的蛋白体破坏。突变逃脱了无义介导的 mRNA 衰变，并表达了截短的蛋白质。因此，突变导致 Notch 细胞内信号的持续存在，与功能获得一致。

同时和孤立地，Isidor 等人（2011）使用外显子组测序来鉴定 5名患有 Hajdu-Cheney 综合征的无关先证者的 NOTCH2 基因外显子 34 中的 5 个不同截断突变（参见，例如，600275.0006 - 600275.0007）。预计突变的 mRNA 是稳定的，并导致截短的蛋白质具有组成型活性的细胞内结构域。

Majewski 等人（2011）在患有 Hajdu-Cheney 综合征的 7 个家庭的受影响成员中确定了 NOTCH2 基因中的 6 个不同的杂合截断突变。通过全外显子组测序发现了前 3 个家族的突变。这些突变都聚集在 C 末端附近的外显子 34 中。未进行变体的功能研究。

格雷等人（2012）在 2 名具有蛇形腓骨多囊肾综合征和 Hajdu-Cheney 综合征表型特征的不相关患者中发现了 NOTCH2 基因外显子 34（600275.0008和600275.0009）的杂合截断突变。Rosser 等人此前曾报道过这些患者（1996）和Albano 等人（2007），分别。Kaplan 等人之前已经注意到 HJCYS 和 SFPKS 之间的表型重叠（1995）和拉莫斯等人（1998），他们都认为这 2 种疾病可能是等位基因的。Gray 等人鉴定的突变（2012）与引起 HJCYS 的突变位于相同的基因区域，对蛋白质功能具有相同的激活作用。分子研究结果表明 SFPKS 应被视为 HJCYS 表型谱的一部分。