抖腿综合征

不安腿综合征（RLS） 是一种神经系统睡眠/觉醒障碍，其特征是在休息时（通常在夜间）出现腿部不舒服和不愉快的感觉，引起不可抗拒的移动腿部的欲望。该障碍导致夜间失眠和慢性睡眠剥夺（Bonati 等，2003）。

不安腿综合征的遗传异质性

RLS1 已被定位到染色体 12q。RLS 的其他易感位点包括染色体 14q13-q31 上的RLS2（ 608831 ）；染色体 9p24-p22 上的RLS3（ 610438 ）；染色体 2q33 上的RLS4（ 610439 ）；染色体 20p13 上的RLS5（ 611242 ）；染色体 6p21 上的RLS6（ 611185 ）；染色体 2p14 上的RLS7（ 612853 ）；和染色体 5q31 上的RLS8（ 615197 ）。

▼ 临床特点
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Ekbom（1945）首次描述了不安腿综合征。受影响的人在第一次上床睡觉或静坐一段时间时会出现腿部感觉异常，并且无法抗拒用脚坐立不安。Huizinga（1957）描述了一个有 5 代人受影响的家庭。这种情况始于青春期，感冒后缓解了。Ekbom（1960）和Bornstein（1961）也描述了家族聚集。Boghen 和 Peyronnard（1976）特别详细地记录了常染色体显性遗传，他进一步描述了 18 名受影响的人中有 10 人的肌阵挛性抽搐。抽搐发生在晚上睡觉前并严重干扰它。作者提到了一名亲属患有不宁腿综合征的患者的“腿痛-动脚趾综合征”，并提出这些疾病是相同的。入睡时身体突然抽搐是正常人的常见现象（Oswald，1959）。

翁多等人（2000）注意到遗传 RLS 的表型变异。他们报告了 12 对单卵双胞胎，其中 10 对双胞胎中的两个成员根据国际不安腿综合征研究小组（IRLSSG） 提出的标准，包括移动与感觉异常/感觉障碍相关的四肢的愿望；运动不安；休息时症状恶化，活动暂时缓解；并在晚上或夜间症状恶化。尽管具有高一致性和高外显率，但症状描述和发病年龄差异显着。

Earley（2003）对不宁腿综合征及其治疗进行了临床评价。Earley（2003）指出，在女性患者的家庭成员中，家族关联似乎最明显，她们的症状在生命早期就开始了。

曼科尼等人（2004）发现 606 名意大利孕妇中有 161 名（26.6%） 在怀孕期间有 RLS 症状。其中 60（9.9%） 名妇女在怀孕前出现症状。在已有 RLS 的患者中，11% 的人报告怀孕期间 RLS 有所改善，28% 的人观察到没有变化，61% 的人在怀孕开始后症状显着恶化，尤其是在妊娠晚期。RLS 症状在分娩前后显着减轻，并且在分娩后 6 个月仅出现在 8 名女性（5%） 中。尽管补充了相似量的铁和叶酸，但与没有 RLS 的女性相比，患有 RLS 的女性血浆铁储备减少，这表现为血红蛋白减少和平均红细胞体积（MCV） 减少。曼科尼等人（2004）表明荷尔蒙变化有助于怀孕期间 RLS 的发病机制。在一项涉及 207 名先前怀孕妇女的后续研究中，包括 74 名在怀孕期间经历过 RLS 和 133 名没有经历过 RLS，Cesnik 等人（2010）发现，与怀孕期间没有 RLS 的女性相比，怀孕期间患有短暂性 RLS 的患者在怀孕期间复发 RLS 的风险增加，并且发展为慢性 RLS 的风险增加 4 倍。

Kotagal 和 Silber（2004）报告说，538 名 18 岁以下在其诊所就诊的睡眠障碍患者中有 32 名（5.9%） 具有与 RLS 一致的特征。入睡或睡眠维持性失眠是最常见的症状（87.5%）。24 名接受测试的患者中有 20 名（83%） 的血清铁蛋白（见134770 ） 水平降低，这表明缺铁是该疾病的一个特征。72% 的人有 RLS 家族史，母亲受累的可能性几乎是父亲的 3 倍。Kotagal 和 Silber（2004）得出结论，儿童期的 RLS 与成人相似。Konofal 和 Cortese（2005）评论了观察到的 RLS 与注意力缺陷多动障碍（ADHD; 143465）之间的关联） 在一些儿童中，并假设多巴胺能功能的常见改变。

在对意大利北部 701 名 50 至 89 岁的人进行的一项基于社区的横断面研究中，Hogl 等人（2005）发现 10.6% 的人有与 RLS 一致的症状。女性（14.2%） 的患病率是男性（6.6%） 的两倍多。尽管三分之二的患者报告患有中度至重度疾病，但没有人接受过多巴胺能治疗。游离血清铁、转铁蛋白（TF; 190000 ） 和铁蛋白浓度在患有和不患有 RLS 的个体中相似，但患有 RLS 的个体具有更高的可溶性转铁蛋白受体血清浓度（TFRC; 190010 ）。

▼ 其他功能
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厄利等人（2000）发现，与对照组相比，16 名 RLS 患者的脑脊液铁蛋白显着降低，脑脊液转铁蛋白水平显着升高。两组血清铁蛋白和转铁蛋白水平无差异。研究结果表明，RLS 患者大脑中的铁储存量较低。

Allen 等人使用特殊的 MRI 测量来评估区域脑铁浓度（2001）发现，与 5 名对照组相比，5 名 RLS 患者的黑质和壳核中的铁水平降低。在那些患有更严重 RLS 的患者中，铁的减少更为明显。

通过尸检和免疫组织化学分析，Connor 等人（2003）发现与对照相比，7 个 RLS 大脑的黑质中铁和铁蛋白重链显着减少，转铁蛋白增加。转铁蛋白受体的染色没有增加，正如铁缺乏所预期的那样。此外，RLS 大脑对二价金属转运蛋白-1（DMT1；600523 ） 和铁转运蛋白MTP1（ 156360 ） 的染色减少，这对铁摄取到细胞中很重要。多巴胺能神经元的酪氨酸羟化酶（TH; 191290 ） 染色在 RLS 大脑中是正常的。康纳等人（2003）假设 RLS 的缺陷涉及神经黑色素细胞中铁获取的缺陷，这可能导致其他变化，包括多巴胺能活性受损。

康纳等人（2004）使用激光捕获显微切割从 4 名 RLS 患者的黑质中分离出神经黑色素细胞。蛋白质分离和免疫印迹技术表明，RLS 患者的细胞铁蛋白重链减少了 40%，而铁蛋白轻链与对照组相似。2 种铁转运蛋白 DMT1 和铁转运蛋白（ 604653 ） 以及转铁蛋白受体在 RLS 神经黑色素细胞中也减少。与对照相比，转铁蛋白增加了 72%。与对照组相比，RLS 大脑中的铁调节蛋白-1（IRP1; 100880 ） 减少，IRP2（ 147582 ） 增加。康纳等人（2004）表明 RLS 中神经黑色素细胞中 IRP1 的减少可能导致转铁蛋白受体 mRNA 的不稳定，从而导致细胞缺铁。

大约 80% 的 RLS 患者在睡眠中经历周期性肢体运动（PLMS），这是大脚趾有节奏的伸展和脚踝的背屈，膝盖和臀部偶尔会屈曲。虽然 PLMS 在 RLS 患者中更常见，但它也可能发生在其他睡眠障碍中。在一项针对 10 名同时患有 PLMS 的 RLS 患者的多导睡眠图研究中，Pennestri 等人（2007）发现血压随着睡眠中所有周期性肢体运动而显着升高，尤其是与微觉醒相关的肢体运动。血压的变化随着年龄和疾病持续时间而增加。还观察到与 PLMS 相关的短暂性心动过速。Pennestri 等（2007） 表明这些变化可能导致 RLS 患者发生心血管事件和疾病的风险增加。

德拉马卡等（2009）报道了 7 名患有下肢肌痛和血清肌酸激酶升高（高 CKemia；123320）的患者，他们被发现患有严重的不安腿综合征，在睡眠中出现严重的周期性肢体运动。RLS 的治疗导致 6 名接受治疗的患者的血清肌酸激酶水平提高。作者得出结论，一些严重的 RLS 病例会导致血清 CK 升高，并讨论了这两种疾病可能重叠的情况。

▼ 诊断
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艾伦等人（2003）报告了国际不安腿综合征研究小组制定的修订诊断标准。患者必须有（1）移动腿部的冲动，通常伴有腿部不舒服或不愉快的感觉；（2） 在休息或不活动（如躺或坐）期间，运动的冲动或不愉快的感觉开始或恶化；（3） 运动的冲动或不愉快的感觉被运动部分或全部缓解；（4） 晚上或夜间的冲动或不愉快的感觉比白天更严重。大多数患者会出现睡眠障碍。艾伦等人（2003） 注意到在患有认知障碍的老年患者和儿童中可能难以确定诊断，并建议评估这些患者的其他方法。

▼ 临床管理
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大多数 RLS 患者对多巴胺能药物有良好的反应（ Allen et al., 2003 ）。

Allen 和 Earley（1996）报告说，接受多巴胺能药物治疗的 30 名 RLS 患者中有 82% 在服用下一晚每晚剂量之前的下午和晚上经历了他们的症状“加重”。这种现象与“反弹”不同，后者的 RLS 症状在清晨恶化。对于症状较严重的患者和服用较高剂量的患者，增幅更大，但与年龄或性别无关。

艾伦等人（2003）将增强定义为 RLS 症状转移到比开始治疗前症状出现时间早 2 小时或更长时间的时间段。增强通常在治疗开始后 6 个月内出现。

在 85 名 RLS 患者的前瞻性随机临床试验中，Stiasny-Kolster 等人（2004）发现多巴胺激动剂卡麦角林是一种有效的治疗方法。有益效果持续了 1 年，其中 6 名患者出现轻度增强。

蒂普曼-佩克特等人（2007）报道了 3 名 RLS 患者在接受多巴胺激动剂治疗后出现病理性赌博（见606349）。该行为是剂量依赖性的，没有其他强迫行为。停药后，所有 3 名患者的病理性赌博均得到解决。在 1 名患者中，加巴喷丁治疗导致 RLS 症状消退，无副作用。

▼ 遗传
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对 12 对同卵双胞胎的家系进行的谱系分析表明为常染色体显性遗传（Ondo 等，2000）。特伦克瓦尔德等人（1996）在 1 个大型德国血统中发现了不安腿综合征的预期证据。这种疾病在几代人之间有 30 年的发病年龄差异。

温克尔曼等（2002）对两组家庭中的 RLS 进行了复杂的分离分析：平均发病年龄高达 30 岁的家庭和 30 岁以上的家庭。在前者中，他们证明了单个主要基因的作用，表现为常染色体显性，具有多因素成分，而在后者中没有发现主要基因的证据。

在对几项研究的回顾中，Allen 等人（2003）发现超过 50% 的 RLS 患者有 RLS 阳性家族史，并且 RLS 患者有 RLS 家族史的可能性是没有 RLS 的人的 3 到 6 倍。

40% 到 90% 的患者有 RLS 家族史（Winkelmann 和 Ferini-Strambi，2006 年），同卵双胞胎之间 83.3% 的高一致性率（Ondo 等人，2000 年）支持遗传基础。

熊等人（2007）报告了加拿大 272 对双胞胎完成的 RLS 问卷结果，其中包括 140 对单卵（MZ） 和 132 对双卵（DZ）。11 对 MZ 双胞胎与 RLS 一致，而只有 2 对 DZ 对。遗传率估计为 69.4%。在受影响的双胞胎中，发病年龄和严重程度评分之间存在高度相关性。RLS 和关节炎之间以及 RLS 和贫血之间也有很强的关联。研究结果证实了 RLS 中的一个重要遗传成分。

在 249 名患有 RLS 的加拿大先证者中，Xiong 等人（2010）报道，192 人（77.1%） 有这种疾病的家族史，57 人（22.9%） 有散发性疾病。在家族性病例中，同胞的相对风险为 3.6，后代为 1.8。大多数遗传模式与常染色体显性一致，尽管也观察到常染色体隐性和双系遗传。RLS 在女性中更为常见，并且与缺铁性贫血、关节炎和怀孕有关。平均发病年龄为 28 ，并且有一些证据表明家族内部存在遗传预期。总体而言，研究结果表明 RLS 具有重要的家族成分。

▼ 测绘
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为了绘制可能在不宁腿综合征易感性中起作用的基因，Desautels 等人（2001）在一个大的法裔加拿大家庭中进行了全基因组扫描。在染色体 12q 上建立了一系列相邻微卫星标记的显着连锁，假设为常染色体隐性遗传模式，重组分数为 0.05 时最大 2 点对数值为 3.42，而多点连锁计算产生的对数值为 3.59。单倍型分析细化了遗传区间，将 RLS 易感基因定位在 D12S1044 和 D12S78 之间的 14.71-cM 区域。几个可能的候选基因对应到该区域，包括对应到 12q12-q13的 timeless（TIM1; 603887 ） 和神经降压素（NTS; 162650） 的同源基因），对应到 12q21。考克等人（2002）无法确认他们研究的两个家族中染色体 12q 上 RLS 的易感性位点。他们质疑Desautels 等人在隐性模型中使用的某些参数（2001）。温克尔曼等人（2002）指出Desautels 等人对法裔加拿大单身家庭的研究（2001）使用具有非常高的等位基因频率（q = 0.75） 的常染色体隐性模型。

Desautels 等人（2005）使用常染色体隐性模型对Desautels 等人报告的家族进行了连锁分析（2001）和另外 5 个患有 RLS 的家庭；所有的家庭都是法裔加拿大人。在标记 D12S1636 处获得了 5.67 的最大 2 点对数值；在 D12S326 和 D12S304 之间获得了 8.84 的最大多点 lod 分数，从而证实了染色体 12q 上存在 RLS 易感基因座。Desautels 等人（2005）注意到常染色体显性遗传在 RLS 中被临床提示，但表示在隐性模型下它们的 lod 分数更高。可能的原因包括伪显性遗传，特别是对于在法裔加拿大人群中具有创始人效应特征的疾病，或确定性偏差。临床上，与来自与 12q 无关的家庭的先证者相比，来自与 12q 相关的家庭的先证者在睡眠期间表现出周期性的腿部运动。

温克尔曼等（2006）证实了 RLS1 分配给染色体 12q。

▼ 异质性
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在对 393 名不宁腿综合征患者和 1,602 名对照者进行的全基因组关联研究中，Winkelmann 等人（2007）发现了与染色体 15q 上包含 LBXCOR1（ 611273 ） 和 MAP2K5（ 602520 ） 基因的区域内的几个 SNP 相关的证据。

在一项包括来自捷克共和国、奥地利和芬兰的 649 名 RLS 患者和 1,230 名对照者的研究中，Kemlink 等人（2009）在 MAP2K5 和 LBXCOR1 基因附近的染色体 15q 处确定了 RLS 和rs6494696之间的关联（p = 0.04；OR 为 1.27）。该关联仅在家族性而非散发性病例中发现。

▼ 分子遗传学
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皮克勒等人（2008）提供了对 RLS 遗传学的详细回顾。

修饰基因

药物治疗和脑成像研究表明多巴胺能系统在 RLS 的发病机制中起作用。在 96 名无关患者中，Desautels 等人（2002）发现，具有 MAOA 基因（ 309850 ） 启动子多态性（3.5、4和 5 次重复）的高活性等位基因导致突触多巴胺水平较低的女性有更大的风险（优势比 = 2.0）与携带低活性等位基因（3 次重复）的女性相比，受 RLS 影响。受影响的女性表现出更长的睡眠潜伏期和更高的运动指数。在男性中未观察到这种关联，并且两组在 MAOB 基因方面没有差异（ 309860 ）。Desautels 等人（2002） 表明 MAOA 基因可能调节 RLS 的发病机制，并且雌激素可能与特定的 MAOA 等位基因相互作用。