具有激素抵抗性的硬皮病

有或无激素抵抗（ACRDYS1） 的 acrodysostosis-1 是由染色体 17q24 上PRKAR1A 基因（ 188830 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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Acrodysostosis-1 是骨骼发育不良的一种形式，其特征是身材矮小、严重的短指、面部骨发育不良和鼻发育不良。受影响的个体通常具有晚期骨龄和肥胖症。实验室研究显示对多种激素有抵抗力，包括甲状旁腺激素、促甲状腺激素、降钙素、生长激素释放激素和促性腺激素（Linglart 等人的总结，2011 年）。然而，并非所有患者都表现出内分泌异常（Lee et al., 2012）。

肢端畸形的遗传异质性

另见 ACRDYS2（ 614613 ），由染色体 5q12 上的 PDE4D 基因（ 600129 ）突变引起。

▼ 临床特点
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Maroteaux 和 Malamut（1968）将手足口畸形描述为一种小手和小脚的病症，其具有特殊的面部特征，包括短鼻子、张开嘴和前突。X光片显示锥体骨骺。精神缺陷也很常见。

罗宾诺等人（1971）报道了 9 例，并从文献中回顾了 11 例。没有病例是家族性的。

新川等人（1978）描述了日本兄弟姐妹，年龄分别为 7 个月和 2 ，患有严重的鼻发育不全、外周骨发育不良、蓝眼睛和智力低下。母亲表现出鼻发育不全，手指和脚趾不规则缩短。

巴特勒等人（1988）报道了一个受影响的 13 岁男孩并回顾了文献。他们强调了鼻和上颌发育不全、外周骨发育不良、椎弓根间距减小、骨骼成熟提前和智力低下的特征。他们认为掌指模式特征是异常的，可用作诊断工具。足部的第一根射线可能相对增生。他们的审查表明父母年龄增加。

Viljoen 和 Beighton（1991）回顾了 12 名受影响儿童的放射学特征，发现骨骺点画是婴儿期一致且突出的特征。

Steiner 和 Pagon（1992）描述了受影响的母女。这位母亲在 4 岁时被诊断出来，并在 1982 年版的史密斯的《可识别的人类畸形模式》中被描绘出来。在 20 岁时，她患有复发性腕管综合症。女儿的骨骺像母亲一样呈锥形。

林拉特等人（2011）报道了 3 名不相关的患者，他们患有身材矮小、外周骨发育不良、鼻和上颌发育不全、严重的短指、骺点斑纹和骨龄提前。实验室研究显示血清甲状旁腺激素增加，钙含量低或正常，尿 cAMP 排泄增加。所有人都有多种激素抵抗的证据，包括促甲状腺素、降钙素、生长激素释放激素和促性腺激素。

米乔等人（2012）报告了 5 名 ACRDYS1 患者。在儿童时期，所有人都身材矮小，严重的短指，短跖骨、掌骨和指骨，以及锥形骨骺。只有 2 人有轻微的面部骨骼发育不良，所有的智力都正常。所有人都有激素抵抗的证据，甲状旁腺激素（PTH） 和促甲状腺激素（TSH） 增加，临床甲状腺功能减退。米乔等人（2012）还发现4例acrodysostosis-2（614613）由于在PDE4D基因的杂合突变（600129）。两组的比较揭示了有趣的基因型-表型相关性。PRKAR1A突变者具有激素抵抗、身材矮小、智力正常、无面部骨发育不良，而PDE4D突变者则具有面部特征，即面中部发育不全伴鼻发育不全，中度智力障碍伴言语迟缓，缺乏激素抵抗。 4 个中的 3 个。

李等人（2012）报告了 2 名不相关的肢端畸形患者-1。一名有轻度身材矮小、小手、中面部发育不全、腰椎管狭窄和轻度发育障碍，但没有内分泌功能障碍的证据。格雷厄姆等人先前报道的另一名患者（2001）（案例 1），有轻度身材矮小，小手，严重的短指，锥形骨骺，面中部发育不全，腰椎管狭窄，轻度发育障碍。他患有先天性和持续性甲状腺功能减退症，甲状腺发育不良，单侧睾丸未降，中度混合性听力损失。他还患有右位心、Kartagener 综合征（ 244400 ） 和多种骨科问题。李等人（2012）还报告了 3 名与 ACRDYS2 无关的患者。在比较表型时，Lee 等人（2012）得出结论，临床上很难区分患者。两组均有轻度矮小症、短指畸形、面部骨骼发育不良、椎管狭窄；两组均有不同程度的内分泌异常；5 名患者中有 4 名有一定程度的发育障碍。

▼ 遗传
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琼斯等人（1975）发现这种疾病的平均父亲年龄升高，从而支持常染色体显性遗传。

巴特勒等人（1988）在 2 个家族中发现了常染色体显性遗传模式（ Niikawa et al., 1978 ; Frey et al., 1982 ）。

埃尔南德斯等人（1991）和Steiner 和 Pagon（1992）描述了受影响的母女。

▼ 分子遗传学
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在 3 名具有激素抵抗性的无血缘关系的肢端畸形患者中，Linglart 等人（2011）在 PRKAR1A 基因（R368X; 188830.0015 ） 中发现了一个 de novo 截短突变。该突变导致蛋白激酶 A 对 cAMP 的敏感性降低，导致多种激素抵抗和骨骼异常。

米乔等人（2012）在 4 名不相关的肢端畸形患者中发现了杂合子从头 R368X 突变，在另一名患有该疾病的患者中发现了从头杂合子 Y373H 突变（ 188830.0016 ）。

李等人（2012）在 2 名不相关的肢端畸形-1 患者的 PRKAR1A 基因（R335P，188830.0017和 I327T，188830.0018）中发现了不同的从头杂合错义突变。通过外显子组测序鉴定突变并通过Sanger测序确认。李等人（2012）表明突变会导致 cAMP 结合减少、PKA 激活减少和下游信号传导减少。

排除研究

由于肢端骨发育不良和奥尔布赖特遗传性骨营养不良（AHO; 103580 ）之间的相似性，两者都显示手脚管状骨缩短并带有锥形骨骺，Wilson 等人（1997）寻找信号转导蛋白 Gs 的 α 亚基和 GNAS1 基因（ 139320 ） 的异常。在 2 名不相关的肢端畸形患者中，他们发现红细胞膜中的 Gs-α 生物活性是正常的。GNAS1 基因的突变分析显示所检查的 13 个外显子中有 12 个没有序列变异。结果被解释为表明，至少在一部分患有肢端畸形的患者中，该病症在病因上不同于 AHO。