头颅合并症 3型

有证据表明 Saethre-Chotzen 综合征（SCS） 是由染色体 7p21 上TWIST1 基因（ 601622 ）的杂合突变引起的。

另见 Muenke 综合征（ 602849 ），其由 FGFR3 基因（P250R; 134934.0014 ）突变引起，与 SCS 具有相似的重叠表型。此外，至少有 1 名具有 SCS 表型的个体被描述为 FGFR2 基因突变（ 176943.0023 ）。

▼ 说明
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Saethre-Chotzen 综合征的特点是颅缝早闭、面部畸形和手足异常。导致短头畸形的冠状面结合是观察到的最常见的颅骨异常，最常见的面部特征是不对称、眼距过宽和上颌发育不全。其他特征包括前额高、前额发际线低、囟门晚闭合、斜视、上睑下垂、泪管狭窄、鼻中隔偏曲、小、低位、后旋的耳朵与突出的小腿，以及听力损失。肢体异常包括尺桡骨关节、短指、皮肤并指和拇外翻。患者还表现出身材矮小和椎骨融合，在某些情况下已注意到轻度至中度智力低下。家族间和家族内变异性显着，部分患者有其他缝线融合，或无明显颅缝早闭但颅骨形态异常。并指的程度也是可变的，可以不存在手指异常（刺戳，2008 年）。

▼ 临床特点
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在Saethre（1931）描述的家庭中，一位母亲、2 个女儿，可能还有其他母系亲属表现出轻微的头颅畸形、颅骨不对称以及第 2 和第 3 指和第 3 和第 4 指的部分软组织并指。Chotzen（1932）在一个父亲和两个儿子身上发现了相同的畸形。巴索卡斯等人（1970）描述了一个生活在美国的立陶宛亲属，其中 3 代中有 10 人受到影响，有几例男性到男性的遗传。瓦尔登堡等（1961）据报道，一个家族的 6 代人的颅骨和眼眶不对称（斜头畸形）、斜视和细长尖鼻子。一些受影响的人的第 2 和第 3 指趾骨分叉，第一跖骨缺失。一些患者出现腭裂、眼球积水、心脏畸形、肘关节和膝关节挛缩。

Aase 和 Smith（1970）描述了一种综合征，包括面部不对称（左侧发育不全）、具有突出小腿的异常形状的耳朵（参见他们的图 2）以及 3 代 5 名成员的猿猴折痕（1 个男性-对男性的遗传）。他们指出了面部和颅骨不对称与Waardenburg 等人描述的手指异常的异同（1961）。Gorlin（1971）认为Aase 和 Smith（1970）描述的综合征是 Chotzen 综合征。卡特等人（1982）确认了 9 名患者，包括家族性病例。像Aase 和 Smith（1970） 一样，他们认为长而突出的耳廓是一个有价值的标志。

Kurczynski 和 Casperson（1988）描述了患有颅缝早闭和对称并指涉及第四和第五脚趾的母女。此外，两者都有一个短的小柱和小耳廓。Kurczynski 和 Casperson（1988）得出结论，这代表了一种新形式的头头并指，并建议将其命名为耳头并指（ 109050 ）。

雷吉乌斯等人（1989）描述了母亲和儿子的双侧第三、第四和第五脚趾并指对称，轻度颅缝早闭和小耳廓。此外，母亲有2节颈椎融合和第一跖骨部分重复。此外，两个大脚趾的远端指骨都分叉。Saethre-Chotzen 综合征（Kopysc 等人，1980 年）和 Robinow-Sorauf 综合征（180750）（Carter 等人）描述了这些骨骼变化与脚趾皮肤并指畸形、耳廓异常和头畸形相结合。 , 1982 ）。雷吉乌斯等人（1989） 得出的结论是，Saethre-Chotzen、aurolcephalosyndactyly 和 Robinow-Sorauf 综合征可能是相同显性基因的不同表达。

马里尼等人（1991）提出了一个家庭，说明该基因在亲本中的轻度和容易遗漏的表达。尼曼-赛德等人（1991）在一个家族 4 代的 9 名成员中观察到 ACS III；其中5人受到严重影响。鲁索等人（1991）描述了一个婴儿肾小管发育不全（ 267430 ）的病例，该婴儿有广泛的颅囟门，其父亲和姐姐表现出 Saethre-Chotzen 型的并指畸形。这可能是隐性障碍和显性障碍之间的巧合。

春等人（2002）发现 3 名临床鉴定为 Saethre-Chotzen 表型的患者，2 名具有 TWIST 突变，1 名具有 TWIST 缺失，具有肛门错位/狭窄的不寻常特征。

克雷斯等人（2006）在 71 名来自 124 个患有冠状缝线缝的家系中的 39 个的患者中发现了 TWIST1 基因突变。鉴定了十四个新突变。通过对来自 24 个家族的 42 名患有 Muenke 综合征和 FGFR3 P250R 突变的患者的临床特征进行比较，经典 SCS 可以与 Muenke 表型区分开来孔、趾间织带和宽阔的大脚趾，远节指骨分叉。由于早期进行性多线融合和正常的智力发育，SCS 患者也倾向于患有颅内高压。患有 Muenke 综合征的人往往有精神发育迟缓和感音神经性听力损失。克雷斯等人（2006） 得出的结论是 SCS 和 Muenke 应被视为不同的综合征。

▼ 其他功能
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萨林等人（2007）发现，来自 15 个家庭的 29 名 25 岁以上患有 Saethre-Chotzen 综合征的女性中有 15 名（52%） 患上了乳腺癌。至少有 4 名患者在 40 岁之前患上乳腺癌，5 名患者在 40 至 50 岁之间患上乳腺癌。作者得出结论，乳腺癌是一种以前未被认识的疾病症状，并进一步表明 TWIST1 基因可能是一种乳腺癌易感基因。

▼ 遗传
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Howard 等人报告的家族中 Saethre-Chotzen 综合征的遗传模式（1997）和El Ghouzzi 等人（1997）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘
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布鲁顿等人（1992）提出了分子遗传连锁研究，表明 Saethre-Chotzen 综合征基因在远端 7p 上的定位。有 16 个涉及 2 代或更多代的家庭可供研究。他们的一个家庭（第 16 位）具有表明 Jackson-Weiss 综合征的特征（123150）。排除这个有 Pfeiffer 样综合征（ 101600 ） 的家族和谱系编号 15 ，Brueton 等人（1992）发现与 D7S370（theta = 0.00 处的最大 lod = 3.00）和 D7S10（theta = 0.00 处的最大 lod = 2.39）紧密联系。手部异常对应到 7p 与其他形式的颅缝早闭的关系仍有待确定。在使用来自 7p 的 5 个 CA 重复多态性对 6 个 ACS III 家族进行连锁分析时，Malcolm 等人（1993）发现证据表明 D7S493 和 D7S516 之间的位置。两名患者，父亲和女儿，被发现患有 ACS III 和平衡易位 t（7;10）（p21;q21.2）。里德等人（1993）报道了另外 2 名患者，一名男婴和他的母亲，具有明显平衡的易位 t（2;7）（p23;p22）。莱万达等人（1994）证实了 Saethre-Chotzen 综合征与 7p 的联系。最紧密的联系是 D7S493；连锁和单倍型分析将基因定位到 D7S513 和 D7S516 之间的区域。在 4 名患者的 7p21.2 处明显平衡易位的基础上，Rose 等人（1994）将 ACS3 基因的定位范围缩小到 6-cM 区域。通过荧光原位杂交，他们表明断点位于远端 7p 中遗传标记 D7S488 和 D7S493 两侧的区域内。莱万达等人（1994）使用连锁和单倍型分析将疾病基因座缩小到 D7S664 和 D7S507 之间的 8-cM 区域。最紧密的联系是 D7S664；最大 lod = 7.16 在 theta = 0.00。Lewanda等人研究了 Saethre-Chotzen 综合征患者的 t（2;7）（p23;p22）（1994）发现 D7S664 基因座位于 7p22 断点的远端，而 D7S507 基因座从易位染色体中删除。威尔基等人（1995）报道了另外 3 个家族，每个家族都分离了不同的相互染色体易位，涉及 7p21。总共确定了 7 名明显平衡的携带者，并且所有明显的 Saethre-Chotzen 综合征特征，尽管只有 2 名有明显的颅缝早闭。在 1 个家族中，携带者立即被他们异常的耳朵识别出来，并且在所有 3 个家族中都存在硬腭或软腭裂。异常配置的耳朵被描绘成 3 代中每一代的 1 名成员。

马等人（1996）研究了另外 3 个家族，为 D7S493 和 D7S664 之间的疾病基因定位提供了额外的支持。有人怀疑至少有 2 个致病基因可能对应到 7p，一个位于 D7S488 的远端，另一个位于 D7S488 的近端。

参见颅缝早闭（ 123100 ），以根据该区域的结构改变对 7p21.3-p21.2 进行完善的映射。Greig cephalopolysyndactyly 综合征（GCPS; 175700 ）的基因似乎位于 7p13。

▼ 分子遗传学
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霍华德等人（1997）和El Ghouzzi 等人（1997）证明 Saethre-Chotzen 综合征是由 TWIST1 基因突变引起的（ 601622 ）。他们被提示评估 TWIST 基因，该基因编码基本的螺旋-环-螺旋转录因子，因为其在果蝇和小鼠中的表达模式和突变表型与人类的 SCS 表型一致。霍华德等人（1997）通过对与小鼠 TWIST 基因已被定位的小鼠染色体 12 区域同源的区域中的 7p22-p21 的体细胞杂交体进行 PCR 分析，将人 TWIST 基因定位。他们将其分配给一个特定的 YAC，该 YAC 已知包含 1 个 Saethre-Chotzen 综合征病例中染色体易位的断点。布尔乔亚等人（1996）先前克隆了人类 TWIST 并将其对应到 7p21。霍华德等人（1997）在 Saethre-Chotzen 综合征患者的 TWIST 中发现了无义、错义、插入和缺失突变。El Ghouzzi 等（1997）报道了 7 名 SCS 先证者的 TWIST 基因中的 21-bp 插入和无义突变。

帕兹内卡斯等人（1998）对 32 名具有 Saethre-Chotzen 综合征特征的无关患者进行了 TWIST、FGFR2（ 176943 ） 和 FGFR3（ 134934 ） 基因突变的筛查。在 12 个家族中发现了 9 个新的和 3 个复发的 TWIST 突变。发现 7 个家族存在 FGFR3 P250R 突变（ 134934.0014 ），发现 1 个个体存在 FGFR2 基因的 VV269-270 缺失（ 176943.0023）。在 Saethre-Chotzen 综合征患者中，TWIST 或 FGFR 突变的检出率为 68%，其中包括 5 名先前报告的 TWIST 突变患者。已经报道了超过 35 种不同的 TWIST 突变。最常见的表型特征出现在超过三分之一的具有 TWIST 突变的 Saethre-Chotzen 患者中，包括冠状关节结合、短头畸形、低额额发际线、面部不对称、上睑下垂、眼距过宽、大脚趾宽和斜指。TWIST 或 FGFR 突变存在显着的家族内和家族间表型变异性。

春等人（2002）调查了 11 名临床鉴定为具有 Saethre-Chotzen 表型的患者。发现 4 个携带 FGFR3 P250R 突变，发现 3 个与 3 个不同的 TWIST 新突变杂合，发现 2 个具有整个 TWIST 基因的 1 个拷贝的缺失。发育迟缓是 TWIST 缺失患者的一个显着特征；参见细胞遗传学部分。

▼ 异质性
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Saethre-Chotzen 综合征伴眼睑异常

在Maw 等人报道的一个大印度家庭中（1996）其中 BPES（ 110100 ） 正在隔离，Dollfus 等人（2001）发现受影响的成员在 TWIST 基因中携带了一个新的“停止”突变，gly28 到 ter（ 601622.0011 ）。这种显示与染色体 7p 连锁的 BPES 形式被称为 BPES3。Dollfus 等人对所有家庭成员进行临床重新评估后，其中一些人在初始连锁分析时尚未出生（2002）得出的结论是，表型表达与 Saethre-Chotzen 综合征相容，具有显着的表型变异性。接受检查的 16 名家庭成员中有 15 名患有中度至重度上睑下垂。眼睑特征是该家族 12 名成员的疾病标志，表明 TWIST 的突变可能导致主要为眼睑特征且无颅骨狭窄的表型。多尔弗斯等人（2002）指出先前在转基因扭曲无效杂合小鼠中观察到类似的表型变异性和眼睑畸形。

▼ 细胞遗传学
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Zackai 和 Breg（1973）描述了一个儿童患有单冠状关节突、单侧上睑下垂、身材矮小、小头畸形、猿猴皱褶、发育迟缓和环状染色体 7。Zackai 和 Stolle（1998）报告的结果为该患者的发现提供了解释. Johnson 等人使用多种技术，包括微卫星标记分析、FISH 和 Southern 印迹分析（1998）确定很大比例的 Saethre-Chotzen 综合征患者在包含 TWIST 基因的 7p21.1 中有缺失。此外，除了 Saethre-Chotzen 综合征的临床特征外，该区域有大量（兆碱基大小）缺失的患者还具有显着的学习困难，这表明此类突变定义了一种新的微缺失综合征。这些发现改进了用于诊断 Saethre-Chotzen 综合征的分子工具，并为至少一些可能混淆这种疾病的临床诊断的表型变异提供了解释。

▼ 诊断
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约翰逊等人（1998）发现面部不对称、前额发际线低和上睑下垂最有助于识别没有特征性特征（例如手指的 2,3 并指和重复的拇趾）的 Saethre-Chotzen 综合征患者。颅缝早闭和 Saethre-Chotzen 综合征可能是单冠状或双冠状的；在某些情况下会发现异位缝合融合，但矢状缝合融合很少见。Zackai 和 Stolle（1998）建议，在没有其他 Saethre-Chotzen 综合征发现的单冠状面骨性关节病的情况下，对 FGFR3 基因中的 P250R 突变进行分析是有用的。

▼ 历史
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Reardon 和 Winter（1994）写道：“临床遗传学家习惯于讲述畸形综合征的奇怪表现的轶事。Saethre-Chotzen 综合征就是一个很好的例子。对精神分裂症的咨询导致了挪威精神病学家 Haakon Saethre 的第一份报告......”（Saethre，1931 年）。Chotzen（1932）报道了一位父亲和两个儿子患有以他的名字命名的综合症。

Zackai 和 Stolle（1998）回顾了这种疾病的历史，从挪威精神病学家 Haakon Saethre（1931） 和德国精神病学家 F. Chotzen（1932） 开始，并继续研究前分子疾病分类学，尤其是Pantke 等人的里程碑式论文（1975）以及通过连锁研究和易位鉴定进行的分子表征，导致定位克隆、候选基因的鉴定以及该基因突变的发现。