Adams-Oliver综合征

有证据表明 Adams-Oliver 综合征-1（AOS1） 是由染色体 3q13 上的 ARHGAP31 基因（ 610911 ）中的杂合突变引起的。

▼ 说明
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Adams-Oliver 综合征（AOS） 是一种罕见的发育障碍，其定义为头皮顶点先天性皮肤发育不全和末端横向肢体缺陷（例如截肢、并指、短指或少指）。此外，血管异常如先天性毛细血管扩张症、肺动脉高压、门脉高压和视网膜血管过度增生等也反复出现。据估计，20% 的 AOS 患者存在先天性心脏缺陷；已报道的畸形包括室间隔缺损、大动脉及其瓣膜异常和法洛四联症（Stittrich 等人总结，2014 年）。

Adams-Oliver 综合征的遗传异质性

Adams-Oliver 综合征的其他常染色体显性遗传形式包括 AOS3（ 614814 ），由染色体 4p15 上的 RBPJ 基因（ 147183 ）突变引起；AOS5（ 616028 ），由染色体 9q34 上的 NOTCH1 基因（ 190198 ）突变引起；和 AOS6（ 616589 ），由染色体 5q32 上的 DLL4 基因（ 605185 ）突变引起。

亚当斯-奥利弗综合征的常染色体隐性形式包括AOS2（614219），由在DOCK6基因（突变614194）上19p13染色体，和AOS4（615297），由在EOGT基因（突变614789）上3p14染色体。

▼ 临床特点
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Adams 和 Oliver（1945）报道了一个男孩，在小腿中部以下区域没有下肢，右手的所有手指和一些掌骨都没有，出生时头皮顶部有一个裸露的溃疡区域，以及头皮缺损下方的颅骨骨缺损。皮肤和颅骨病变与先天性皮肤发育不全（ACC; 107600）相似。先证者有4个未受影响的兄弟和一个四肢、头皮和头骨有相同缺陷的姐妹和兄弟。父亲出生时左脚没有 2-5 个脚趾，所有手指的末端趾骨都很短，头皮有缺陷。父亲是 10 个孩子中的一个，其中 3 个有四肢缺陷。据说父亲的父亲手指短。惠特利和高林（1991）提供了Adams 和 Oliver（1945）研究的家庭的后续行动；这种疾病已经传给了第四代成员。在此期间的 45 年中，最初的先证者已经活到成年并被雇用，使用矫形器治疗下肢缺陷。他报告生活质量良好，没有其他医疗问题。

Scribanu 和 Temtamy（1975）描述了一个先天性皮肤发育不全和四肢终末横向缺陷的家庭。先证者是一名 3 岁男孩，患有显着的先天性毛囊毛皮炎（CMTC; 219250 ）。表现力可变，外显率降低。

托列洛等人（1988）描述了患有 Adams-Oliver 综合征的儿童的先天性毛细纹毛皮炎。他还患有与肺静脉狭窄相关的肺动脉高压，并在 4 个月时因心肺骤停而死亡。母亲有没有其他特征的 CMTC。

库斯特等人（1988）描述了 10 个 AOS 个体，其中 7 个来自 2 个家族和 3 个散发性。最常见的特征包括没有中指骨和远指骨、短指、畸形脚趾、脚趾并指、指甲发育不良、无毛头皮斑块和骨性颅骨缺损。一名儿童患有法洛四联症。作者确定了 11 个受影响的家庭和 19 个已报告的散发病例，发现肢体异常的变异性很大，从短指到下肢缺失。家族数据表明常染色体显性遗传。

桑托斯等人（1989）报道了一名患有头皮 ACC 且无远端肢体异常的女孩，她也有主动脉缩窄和室间隔缺损；她的母亲有 ACC 和上下肢缩小，她的外祖母有典型的 ACC。作者认为先天性心脏病可能是 AOS 的一个组成部分。

杰吉等人（1990）报告了一个受影响的母亲和孩子以及第三个散发病例。在报告的31例全综合征患者中，10例发生头皮缺损大出血，2例死亡。7 名婴儿出现局部感染，其中 1 例为致命性脑膜炎。只有 30% 的患者通过皮肤移植手术治疗了他们的头皮缺损。

Whitley 和 Gorlin（1991）发现 32 个家庭中有 8​​1 例病例的报告，男女分布大致相等。肢体缺陷通常是不对称的，范围从指甲发育不良到没有手或脚。至少 8 个家族的垂直遗传符合常染色体显性遗传。尽管颅骨有很大的缺陷，但作者表示在这种疾病中没有发现中枢神经系统异常，智力发育似乎是正常的。

大卫等人（1991）报道了与 Adams-Oliver 综合征特征相关的先天性心脏病。这使此类协会的案件数量达到 6 起。石切山等人（1992）添加到关联的描述中，并建议室间隔缺损，包括法洛四联症，可能是 Adams-Oliver 综合征中先天性心脏缺陷的主要类型。

弗林斯等人（1992）报道了一名 6 个月大的发育迟缓男性，患有先天性头皮缺损，伴有室间隔缺损和瓣膜性肺动脉狭窄。手和脚相对较小，末节指骨较短，第五指的指甲较小。脑CT扫描显示明显的小脑发育不全和蚓部发育不全。他们注意到Paltzik 和 Aiello（1985）报道了与室间隔缺损和肺动脉狭窄相关的头皮缺损。

根据一名 10 岁男性的散发病例，Chitayat 等人（1992）提出颅骨缺损是一种严重的先天性皮肤发育不全，属于 Adams-Oliver 综合征的范围。在颅骨中，颅顶的扁骨不存在，而颅底的骨骼是正常的。

法雷尔等人（1993）描述了一个男婴的散发性 AOS 病例。除典型表现外，他还有房间隔缺损、乳糜胸和慢性幼年髓性白血病，9个月时确诊。查阅文献（102例）显示，78%的患者有下肢缺损，59%的患者有上肢缺损。为了避免确定偏差，Farrell 等人（1993）排除了计算头皮和颅骨缺陷的命题。排除后，56% 的患者有头皮缺陷，21% 有颅骨缺陷。

班福思等人（1994）报道了一位母亲和她的 3 个孩子的 AOS，这些孩子的头皮缺陷和四肢缺陷各不相同。其他异常包括先天性心脏病、小头畸形、癫痫、智力低下、脑畸形、脑积水、解剖支气管异常和肾异常。这3个孩子是2个不同的父亲。

萨帕塔等人（1995）报道了 2 名 Adams-Oliver 综合征和先天性心脏畸形患者。文献综述表明，13.4% 的患有这种综合征的人有先天性心脏异常。

Pousti 和 Bartlett（1997）描述了有皮肤发育不全病史的母亲所生的双胞胎男孩的先天性皮肤发育不全。其中一名婴儿有相关的远端肢体异常，另一名婴儿有心脏异常。

林等人（1998）报道了一位有头皮 ACC 但手指正常的母亲，她的心音与二叶主动脉瓣一致。她有一对患有 AOS 和心脏异常的双胞胎男孩：1 个双胞胎的心脏检查结果与 Shone 复合体一致，另一个是双叶主动脉瓣和动脉导管未闭。林等人（1998）报道了第二个家庭，其中先证者是一个 3.5 岁的女孩，患有 AOS 和二叶主动脉瓣，其父亲患有 AOS，包括 ACC 和小的远端指尖和指甲；据报道，她的姐姐和祖父也有轻度 AOS 特征，伴有 ACC 和指趾发育不全。林等人（1998） 回顾了已发表的 AOS 病例，并指出大约 20% 的病例伴有心血管畸形，通常涉及心脏左侧的阻塞性病变。

斯沃茨等人（1999）报道了一名患有 AOS 的 4 岁女孩，她也有右心室双出口、肺动脉高压和肝门静脉硬化导致的门静脉高压。

Keymolen 等（1999）报道了一个女孩患有先天性头皮和肢端减少肢体缺陷，符合 Adams-Oliver 综合征的诊断，她也表现出缩窄环，使肢体异常与羊膜带断裂序列中看到的相似（ 217100 ）。该报告进一步证明了 Adams-Oliver 综合征可能是血管破裂序列。

萨瓦里拉扬等人（1999）描述了一个患有 AOS 的男孩，他的妹妹也受到了轻微的影响。他们的母亲有发育不良的第五趾甲，被认为代表了该综合征的非常轻微的表现。用于研究男孩轻度左侧偏瘫的大脑计算机断层扫描显示右侧大脑半球中央、枕叶和前部区域严重的皮质发育不良。男孩和他的妹妹脚趾上有明显的收缩环。

佩雷拉-达-席尔瓦等人（2000）描述了 2 名 AOS 患者，其中一名有指尖坏死性病变、全身毛细血管扩张性皮肤病和腹部皮肤的局部溃疡，表明血管异常。

帕特尔等人（2004）描述了 2 名患有 AOS 和其他特征的儿童，包括宫内发育迟缓、CMTC、肺动脉高压、颅内密度（在 1 名患者中显示为活动性出血部位）和骨质减少。帕特尔等人（2004）得出的结论是，除了Toriello 等人报告的患者之外，他们描述的 2 名患者（1988）和Swartz 等人（1999）确定一部分 AOS 患者处于肺动脉高压的高风险中。

马尼斯卡科等（2005）报道了一对患有 AOS 和肺动静脉畸形（PAVM） 的父子。AOS 在这个 3 代家族中的表现包括头皮缺损、手指发育不全和/或并指和毛细血管毛细血管扩张。作者认为，AOS 中 PAVM 的发生支持内皮特异性异常可能是 AOS 发展的病理生理机制的假设。

Rodrigues（2007）报道了一个家族，其中跨越 4 代的 4 个人患有先天性皮肤发育不全和先天性心脏病。此外，受影响的个体有与额鼻囊肿相关的颅面异常。先证者在 9 天时就诊，眉毛之间有一个中线额叶囊肿。她还有小 C 形耳朵、突出的鼻梁和 V 形牙龈缺口。其他特征包括短指和室间隔缺损。先证者的母亲和祖母有相似的特征，据报道，外祖父受到影响。受影响的成员均无神经或精神障碍。

斯内普等人（2009）描述了 3 例 AOS 并提供了对现有文献的详细回顾，并列出了所有报告的 AOS 显性和隐性家族以及散发患者的临床特征。

帕帕多普卢等人（2008）报道了一个 14 个月大的男孩，患有先天性皮肤发育不全、肢体远端横向缺陷、生长迟缓和广泛的房间隔缺损。中枢神经系统异常包括中枢性张力减退、胼胝体小和发育迟缓。MRI显示脑室周围白质软化和脑室扩大。妊娠 26 周时胎儿 MRI 显示双侧侧脑室扩张和出生后病变部位的脑室周围囊肿，以及发育不全的胼胝体。患者的父亲和祖父也患有先天性皮肤发育不良，无精神缺陷或其他异常。产前和产后 MRI 结果向作者表明，该患者的脑室周围白质软化可能代表 AOS 的一种不寻常的先天性特征，

引用先前的研究表明头皮的 ACC 与各种先天性心脏缺陷之间可能存在关联，包括动脉导管未闭（Deeken 和 Caplan，1970 年）和室间隔缺损（Dubosson 和 Schneider，1978 年），并指出这种先天性心脏缺陷发生在大约 20% 的 AOS 患者中（Lin 等人，1998 年），Digilio 等人（2008）提出 AOS 临床表现的变异性可能包括先天性心脏缺陷和无肢体缺陷的 ACC 的关联。迪吉里奥等人（2008）指出一些家庭成员表现出典型的 AOS 而其他成员只有 ACC 和先天性心脏缺陷（ Santos et al., 1989 ;Lin et al., 1998 ） 来证实他们的假设。

评论

Sybert（1985）和Frieden（1986）提供了评论。

▼ 群体遗传学
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斯蒂特里希等人（2014）指出，AOS 的发病率约为 225,000 人中的 1 人。

▼ 遗传
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Bonafede 和 Beighton（1979）报道了一个家族，其中 4 代的 9 名成员患有与手脚异常相关的先天性头皮缺陷。颅骨的局限性缺陷是一个不一致的发现。遗传显然是常染色体显性遗传，有一个男性到男性的遗传实例。

Sybert（1989）得出结论，与肢体缺陷相关的 ACC 最常以常染色体显性模式遗传。

▼ 病机
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托列洛等人（1988）建议皮肤中的血管变化可能表明 Adams-Oliver 综合征的特征是由血管破裂序列引起的。杰吉等人（1990 年）还指出，AOS 中的毛皮病和扩张的头皮静脉表明可能存在血管破坏性发病机制。

Der Kaloustian 等人（1991）描述了 2 个家庭的成员受波兰异常（ 173800 ） 和 AOS 影响。他们假设波兰异常和 AOS 是由于早期胚胎锁骨下动脉血液供应中断造成的，并且导致这种中断的基因遵循常染色体显性遗传模式。霍伊姆等人（1992）报告说，Der Kaloustian 等人的第2 家庭中还有 2 个人（1991）有波兰序列，但没有发现 Adams-Oliver 综合征。

斯沃茨等人（1999）建议 AOS 不应仅仅被视为由先天性皮肤发育不良和末端横向肢体缺陷组成的综合征，而是由早期胚胎血管异常引起的一系列临床表现。

Patel 等人报告的患有肺动脉高压的 AOS 患者的尸检（2004）显示有缺陷的血管平滑肌细胞/周细胞覆盖与 2 种血管异常相关的脉管系统。周细胞缺失与血管扩张相关，而周细胞过度增殖与血管狭窄相关。这些发现表明 AOS 异常的统一致病机制。

维尔迪克等人（2006）报道了一个比利时家庭，其中 4 代以上的 10 个人患有 Adams-Oliver 综合征，其中 6 人可供研究。正如其他家族报道的那样，临床症状各不相同，包括颅骨顶点大面积脱发和严重的肢体缩小缺陷，1 只脚的所有脚趾都发育不全。

▼ 测绘
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索斯盖特等人（2011）在分离常染色体显性遗传 Adams-Oliver 综合征的 2 个多代家庭的 22 名成员中进行了全基因组筛选，最初由Bonafede 和 Beighton（1979）以及Verdyck 等人报道（2006）分别在染色体 3q13.31-q13.33 上确定了该疾病的基因座。精细映射定义了一个 5.53-Mb 的临界区间，两侧是标记rs714697和 D3S4523。在标记rs1464311处获得了 4.93 的最大多点 lod 分数。

▼ 分子遗传学
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在 2 个先天性头皮缺陷和远端肢体减少异常对应到染色体 3q13 的家庭中，最初由Bonafede 和 Beighton（1979）以及Verdyck 等人报道（2006）分别是Southgate 等人（2011）对 4 个候选基因进行了测序，并确定了 ARHGAP31 基因（分别为610911.0001和610911.0002）中2 个不同截断突变的杂合性，这些突变在每个家族中与疾病分离。ARHGAP31 在 3 个额外的多重 AOS 家族以及 43 名具有先天性皮肤发育不全和/或末端横向肢体缺陷特征的散发患者中的测序显示没有突变。