主动脉瘤

腹主动脉瘤是一种多因素疾病，具有多种遗传和环境危险因素。该疾病可能作为遗传综合征的一部分或单独发生（Kuivaniemi 等人的总结，2003 年）。

腹主动脉瘤的遗传异质性

腹主动脉瘤的定位位点包括染色体 19q13 上的 AAA1；染色体 4q31 上的AAA2（ 609782 ）；染色体 9p21 上的AAA3（ 611891 ）；和染色体 12q13 上的AAA4（ 614375 ）。

▼ 临床特点
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洛斯莫尔等人（1988）描述了 58 岁和 62 岁患有腹主动脉瘤的 2 兄弟，他们的父亲在 72 岁时死于腹主动脉瘤破裂。其他四位同胞死于心肌梗塞，年龄在 47 至 61 岁之间。洛斯莫尔等人（1988）建议缺乏 III 型胶原蛋白（见120180 ） 可能是动脉瘤形成的基础。前臂皮肤活检中 III 型胶原蛋白的比例被认为准确地反映了主动脉中的比例，据说兄弟俩的比例很低。

Ward（1992）通过彩色流双工扫描测量 30 名对照受试者和 36 名普通股动脉、腘动脉、肱动脉、颈总动脉、颈内动脉和颈外动脉的直径，寻找扩张的外周动脉与主动脉瘤疾病的关联。年龄、性别、吸烟习惯和高血压相匹配的主动脉瘤患者。在所有测量部位，主动脉瘤患者的平均外周动脉直径均显着大于对照组。在很少涉及动脉粥样硬化的部位发现外周动脉扩张。Ward（1992）得出结论，主动脉瘤疾病中存在一种广泛的扩张素质，可能与动脉粥样硬化无关。

在Verloes 等人的研究中（1995），与散发性男性病例相比，家族性男性病例的破裂年龄显着更早，破裂率更高，并且有更早诊断年龄的趋势（p<0.05）。

AAA 发生在大约 1.5% 的 50 岁以上男性人群中。几项研究表明，AAA 患者的一级亲属发病率增加。外周动脉（股动脉、腘动脉和孤立髂动脉）的动脉瘤比主动脉瘤少见（Lawrence 等，1995），动脉肿大（弥漫性动脉瘤病）更不常见（Hollier 等，1983）。外周动脉瘤和动脉肿大具有发生破裂、栓塞或血栓等并发症的高风险。

▼ 遗传
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Tilson 和 Seashore（1984）报告了 50 个家庭，其中有 2 个或更多一级亲属发生腹主动脉瘤，主要是男性。在 29 个家庭中，多个同胞（最多 4 个）受到影响；2个家庭，3代受到影响；在15个家庭中，2代人受到影响。观察到三个复杂的谱系：一个父母和 3 个儿子都受到影响；一个男人和他的叔叔受到影响；一个男人和他的父亲和外祖母受到影响。在“一代”家庭中，有 3 个只有女性受到影响，其中包括一对同卵双胞胎。作者得出结论，如果一个基因负责，它很可能是常染色体，但不能排除多基因机制。

Clifton（1977）报告了 3 名受影响的兄弟。

在北卡罗来纳州，约翰逊等人（1985）发现白人男性腹主动脉瘤的发生率大约是黑人男性、黑人女性或白人女性的 3 倍；后三个组的频率都差不多。频率通过尸检调查和 50 岁以上受试者腹部计算机断层扫描调查确定。

Johansen 和 Koepsell（1986）比较了 250 名腹主动脉瘤患者和 250 名对照受试者的家族史。在对照受试者中，2.4% 的一级亲属患有动脉瘤，而腹主动脉瘤患者的这一比例为 19.2%。这被认为代表受累的一级亲属的腹主动脉瘤风险估计增加了 11.6 倍。作者建议，可能需要对受影响人的亲属进行无创筛查以检测早期腹主动脉瘤。

通过超声筛查，Collin 等人（1988）发现 5.4% 的 65 至 74 岁男性患有腹主动脉瘤，而在这个年龄段的男性中，有 2.3% 的动脉瘤直径大于或等于 4 厘米。

Borkett-Jones 等人（1988）将报告的腹主动脉瘤同卵双胞胎的数量增加到 4。在对 542 名连续接受腹主动脉瘤手术的患者进行的为期 9 年的前瞻性研究中，Darling 等人（1989）发现 82 人（15.1%） 的一级亲属患有动脉瘤，而对照组 500 名年龄和性别相似但没有动脉瘤疾病的患者中有 9 人（1.8%）。家族性腹主动脉瘤患者更可能是女性（35% vs 14%），家族性腹主动脉瘤男性患者往往比女性年轻约 5 岁。非家族性和家族性腹主动脉瘤患者在解剖范围、多样性、相关闭塞性疾病或血型方面没有显着差异。破裂的风险与家族疾病和患有动脉瘤的女性成员的存在密切相关（63% 对 37%）。达林等人（1989） 建议使用“黑寡妇综合症”一词，因为家庭中存在受影响的女性具有严峻的意义。

根据对 91 名先证者的一级亲属的研究，Majumder 等人（1991）拒绝了非遗传模型并得出结论，最简约的遗传模型是腹主动脉瘤的易感性是由常染色体双等位基因主要位点的隐性基因决定的。

菲茨杰拉德等人（1995）评估了 120 名已知患有 AAA 的患者的同胞腹主动脉瘤的发生率。12% 的同胞被发现患有动脉瘤，其中男性同胞的比例为 22%，女性同胞的比例仅为 3%。患有高血压的男性同胞更有可能患有 AAA。

在Verloes 等人的研究中（1995），男性患者的男性同胞的相对风险为 18。混合模型的分离分析给出了单基因效应，显性遗传是家族性发生的最可能解释。病态等位基因频率为1:250，年龄相关外显率不高于0.4。

作为将腹主动脉瘤作为一个多因素过程的回顾的一部分，Henney（1993）回顾了家族研究和分子遗传学。Ernst（1993）在一篇关于外科方面的评论中评论说，“动脉粥样硬化作为单一原因几乎没有支持……有几个因素似乎起着重要作用，包括家族聚集……”

通过问卷调查和电话咨询，Verloes 等人（1995）收集了 324 名腹主动脉瘤先证者的家庭数据，并确定了 313 个家庭的多代谱系，其中 39 个有多个受累患者。散发病例276例（男性264例；女性12例）；81 例属于多重谱系（76 名男性；5 名女性）。

贝尔德等人（1995）从 126 名腹主动脉瘤先证者和 100 名对照者（白内障手术患者）中收集了有关 AAA 的信息。在 427 名先证者同胞中，19 人（4.4%） 有可能或明确的 AAA，而对照者 451 名同胞中有 5 人（1.1%）。83 岁时 AAA 的终生累积风险分别为 11.7% 和 7.5%。AAA 的风险开始于较早的年龄，并且先证者的同胞比对照组的同胞增加得更快。基于对 54 名地理上可及的同胞先证者和 100 名对照的超声筛查结果进行的风险比较显示出类似的模式。AAA 在 10 名先证者同胞中被发现，或 19%，而对照组为 8%。

劳伦斯等人（1998）为 1988 年至 1996 年在犹他州盐湖城接受外周动脉瘤、动脉肿大或 AAA 诊断的 140 名患者的一级亲属构建了系谱。外周动脉瘤患者（n = 40） 的动脉瘤家族发病率为 10%（40 中的 4），AAA 患者（n = 86） 的家族发病率为 22%（86 中的 19），以及动脉肥大（n = 14）的家族发病率为 36%（14 人中的 5 人）。AAA 是一级亲属中最常诊断出的动脉瘤（86%；28 人中有 24 人）。大多数动脉瘤（85%） 发生在男性中。劳伦斯等人（1998）建议 AAA、外周动脉瘤或动脉肿大患者的亲属可以通过外周动脉瘤疾病的体格检查进行筛查。主动脉超声检查应仅限于主动脉瘤或动脉肿大患者的一级亲属。

罗萨克等人（2000）指出 AAA 的家族发病率为 11% 至 20%。

奎瓦涅米等（2003）确定了 233 个家庭，其中至少有 2 个人被诊断为腹主动脉瘤。这些家庭来自 9 个不同的民族，但都是白人。这些家庭中有653名动脉瘤患者，平均每个家庭有2.8例。大多数家庭都很小，只有 2 个人受影响。然而，有 6 个家庭有 6 个，3 个有 7 个，1 个有 8 个受影响的个体。大多数先证者（82%） 和受影响的亲属（77%） 是男性，与先证者最常见的关系是兄弟。大多数家族（72%） 似乎显示出常染色体隐性遗传模式，而在 58 个家族（25%） 中，腹主动脉瘤以常染色体显性方式遗传，在 8 个家族中，家族聚集可以用不完全外显率的常染色体显性遗传来解释。在腹主动脉瘤显性遗传的 66 个家族中，确定了 141 次疾病的代际遗传，男性-男性、男性-女性、女性-男性和女性-向女性遗传的比例分别为 46%、11%、32% 和 11%。奎瓦涅米等（2003）得出结论，腹主动脉瘤是一种多因素疾病，具有多种遗传和环境危险因素。

▼ 病机
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纽曼等人（1994）和其他人指出了基质金属蛋白酶（MMP） 在终末期 AAA 中的作用。MMP 活性受其激活剂（如纤溶酶）及其抑制剂的平衡密切控制。降低纤溶酶原激活剂抑制剂（PAI1; 173360 ）转录的突变将导致组织纤溶酶原激活剂（PLAT; 173370 ）活性的增加。这反过来会增加无活性的纤溶酶原（ 173350 ） 向其活性形式纤溶酶的转化，并增加 MMP 的酶原活化。让-克劳德等人（1994）观察到 AAA 中纤溶酶水平升高。

动脉瘤的发展可能是由于细胞外基质（ECM） 蛋白（例如弹性蛋白（ 130160 ）、胶原蛋白和蛋白聚糖）的结构改变。然而，III 型胶原蛋白的这种改变（见120180）已被证明是腹主动脉瘤和颅内动脉瘤的罕见原因（见105800）。另一种选择是降解结构分子的酶有助于动脉瘤的形成。基质金属蛋白酶（MMP） 是结缔组织降解酶，可通过胶原蛋白和其他细胞外基质分子的降解在动脉壁结构改变中发挥作用。MMP3（185250），MMP9（120361），并且 PAI1 在腹主动脉瘤中的含量增加（Yoon 等，1999）。这些基因的启动子含有等位基因的多态性，在体外表现出不同的转录活性。

Tromp 等人（2004）确定了 MMP13（ 600108 ） 在来自接受腹主动脉瘤修复手术的 36 名患者和来自 20 个非动脉瘤尸体解剖样本的主动脉组织样本中的相对表达。MMP13在主动脉各部位均有表达，在动脉瘤囊中表达升高。在使用 MMP13 特异性抗体的进一步研究中，Tromp 等人（2004）证明 MMP13 蛋白存在于动脉瘤壁中。

吉村等人（2005）在人类 AAA 组织中观察到高水平的磷酸化 JNK（MAPK8；601158）。通过对大鼠主动脉血管平滑肌细胞的 DNA 微阵列分析，他们证明 Jnk 编程了一种基因表达模式，该模式协同增强细胞外基质的降解，同时抑制 ECM 的生物合成酶，如 Lox（ 153455 ） 和 Plod1（ 153454 ）。在人类单核巨噬细胞和 AAA 组织中，JNK 在 MMP9 分泌中起作用。体内 Jnk 的选择性抑制不仅阻止了 AAA 的发展，而且还导致 2 个小鼠模型中已建立的 AAA 退化。吉村等人（2005）得出结论，JNK 是 AAA 发病机制中的近端信号分子，通过促进异常 ECM 代谢起作用。

来自多个来源的建议表明 AAA 和动脉粥样硬化可能是不同的疾病。在他们的 AAA 人群中，Rossaak 等人（2000）发现糖尿病的发病率为 6%。他们认为 AAA 患者的这种相对较低的发病率与动脉粥样硬化疾病的发病率形成对比，并支持这两种疾病确实不同的观点。PAI1 多态性（4G/5G; 173360.0002 ） 与家族性 AAA（参见 MOLECULAR GENETICS）的明显关联是另一个质疑动脉粥样硬化导致 AAA 的观点的观察结果：而 PAI1 的 4G 变体在 AAA 中显示出保护作用，这是不可取的在冠状动脉疾病和动脉粥样硬化的背景下（哈里斯，2001 年）。

▼ 测绘
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柴村等人（2004）使用受影响的相对对（ARP） 连锁分析对 AAA 进行了全基因组扫描，其中包括协变量以允许遗传异质性。当将性别和先证者受影响的一级亲属的数量作为协变量时，他们发现了与 19 号染色体上 51.88 cM 标记 D19S433 附近区域存在连锁（lod = 4.64） 的有力证据，其中有 36 个家族（75 个 ARP）。然后，他们对相同标记的另外 83 个家族进行了基因分型，并对所有家族进行了额外的标记分型，并获得了 4.75 的 lod 分数，其中性别、受影响的一级亲属的数量以及它们作为协变量的相互作用，接近标记 D19S416（58.69 cM）。

待定确认

埃尔莫尔等人（2009）对 123 名 AAA 病例和 112 名年龄、性别和吸烟史匹配的对照进行了全基因组关联研究，并在染色体 3p12.3 的单倍型块内鉴定了 4 个与强 LD 中的 AAA 相关的 SNP。来自该区域的一个 SNP，rs7635818，在 502 个 AAA 病例和 736 个对照（p = 0.017）和 448 个病例和 410 个对照的复制组（p = 0.013；组合 p = 0.0028 和组合 OR = 1.33）中进行基因分型。对有吸烟史的 391 名病例和 241 名对照者的子集进行的分析显示出更强的相关性（p = 0.00041；OR，1.80）。埃尔莫尔等人（2009）指出，AAA 相关区域位于 CNTN3 基因（ 601325 ） 转录起始位点上游约 200 kbp 处。

▼ 分子遗传学
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待确认的关联

尹等人（1999）在MMP3（执行使用多态性关联研究185250），MMP9（120361），和PAI1（173360）基因和DNA从47名AAA患者中，57颅内动脉瘤（IA）的患者，和174所控制，所有来自芬兰隔离。5A MMP3 等位基因的频率（ 185250.0001） 在 AAA 中比在对照组中略高（校正后 p = 0.0609），而 IA 组中的 MMP3 等位基因频率与对照组的频率没有差异。这些发现表明转录更活跃的 5A MMP3 等位基因可能是芬兰人 AAA 的遗传风险因素。这些发现与之前的研究一致，表明 AAA 中 MMP3 的表达水平高于对照组织。尹等人（1999）发现 PAI1 和 MMP9 基因型，包括 PAI1 4G/5G 多态性（ 173360.0002 ），与动脉瘤无关。

注意到 PAI1 4G/5G 多态性的 5G 变体与纤溶酶原激活剂的抑制较少有关，因此，纤溶酶原向纤溶酶的转化增加和 MMP 的激活增加，Rossaak 等人（2000）研究了 190 名 AAA 患者的 4G:5G 基因型比率，其中包括 39 名有强烈家族史的患者和 163 名对照，发现 26% 的家族性 AAA 患者是纯合 5G，而对照为 13%人口。家族性 AAA 的 4G 等位基因频率为 0.47，而非家族性患者的 4G 等位基因频率为 0.62（P = 0.02），对照组为 0.61（p = 0.03）。

在组织学上，AAA 的特征在于慢性炎症的迹象、细胞外基质的破坏性重塑和血管平滑肌细胞的消耗（Steinmetz 等，2003）。绪方等人（2005）假设参与这些事件的基因可能会发生变化并使个人更容易患动脉瘤。他们分析了 387 名患有 AAA 的白种人个体和 425 名对照者的 13 个候选基因的 14 个多态性，发现 TIMP1 基因（ 305370 ） 的变异与没有家族史的男性的 AAA之间存在显着关联（nt+434 的 p = 0.0047 和 p = 0.015 为rs2070584）。

巴斯等人（2010）对荷兰人群中的 TGF-β 受体基因 TGFBR1（ 190181 ） 和 TGFBR2（ 190182 ） 和 AAA 中的 SNP 进行了关联研究。在对 376 个病例和 648 个对照的第一阶段分析中，4 个 TGFBR1 SNP 中的 3 个和 28 个 TGFBR2 SNP 中的 9 个具有小于 0.07 的 p 值。在第 2 阶段的 360 个病例和 376 个对照的孤立队列中，这些 SNP 的基因分型证实了 TGFBR1 中 1 个 SNP 和 TGFBR2 中 2 个 SNP 的相同等位基因的关联（p 小于 0.05）。对 736 个病例和 1,024 个对照的联合分析显示这些 SNP 具有统计学上的显着关联，这些关联在经过多次测试正确校正后仍然存在（TGFBR1 rs1626340，OR = 1.32，95% CI 1.11-1.56，p = 0.001；TGFBR2 rs103609, OR = 1.32, 95% CI 1.12-1.54, p = 0.001; rs4522809，OR = 1.28，95% CI 1.12-1.46，p = 0.0004）。巴斯等人（2010）得出结论，TGFBR1 和 TGFBR2 的遗传变异与荷兰人群的 AAA 相关。