假性甲状旁腺功能减退症 1A型

Ia 型假性甲状旁腺功能减退症（PHP Ia） 是由导致母体等位基因GNAS 基因（ 139320 ）的 Gs-α 同种型功能丧失的突变引起的。这导致仅从父本等位基因表达 Gs-α 蛋白。

另见假性甲状旁腺功能减退症（PPHP; 612463 ），这是一种由突变引起的类似疾病，导致父本等位基因上 GNAS 基因 Gs-α 同种型的功能丧失，从而导致 Gs-α 同种型仅来自母本等位基因的表达。

▼ 说明
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假性甲状旁腺功能减退症是一个术语，适用于一组异质性疾病，其共同特征是终末器官对甲状旁腺激素的抵抗（PTH; 168450 ）。除了 PTH 抗性之外，PHP Ia 的特征在于对其他激素的抗性，包括促甲状腺激素（TSH；参见 TSHB, 188540 ） 和促性腺激素。PHP Ia 与一系列被称为奥尔布赖特遗传性骨营养不良（AHO） 的临床特征相关，其中包括身材矮小、肥胖、圆脸、皮下骨化、短指和其他骨骼异常。一些患者有智力障碍（Mantovani 和 Spada，2006 年）。

相比之下，假性假性甲状旁腺功能减退症（PPHP; 612463 ） 的特征是 AHO 的体格检查结果，但没有激素抵抗（ Kinard et al., 1979 ; Fitch, 1982 ; Mantovani and Spada, 2006 ）。

PHP1A 仅在分子缺陷的母系遗传后发生，而 PPHP 仅在分子缺陷的父系遗传后发生（Davies 和 Hughes，1993；Wilson 等，1994）。这是印记的一个例子，不同的基因表达取决于等位基因的来源。参见继承和病理部分。

▼ 命名法
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假性甲状旁腺功能减退症的分类基于表型和细胞环 AMP（cAMP） 对外源性 PTH 给药的反应。环 AMP 由细胞内 G 蛋白激素受体-腺苷酸环化酶（参见，例如，ADCY1, 103072）复合物产生。GNAS 基因编码细胞内 G 蛋白的 α 刺激亚基（Gs），其在某些生理条件下刺激 cAMP 的产生（ Mantovani and Spada, 2006 ）。

假性甲状旁腺功能减退症 Ia 型

PHP Ia 患者具有 AHO 特征、多种激素抵抗、细胞 cAMP 对 PTH 输注的反应降低、红细胞 Gs 活性降低以及母源等位基因中的 GNAS1 突变（Mantovani 和 Spada，2006 年）。

假假性甲状旁腺功能减退症

患有 PPHP（ 612463 ） 的个体具有无内分泌异常的 AHO，对 PTH 输注的细胞 cAMP 反应正常，红细胞 Gs 活性降低，以及父系遗传等位基因中的 GNAS1 突变（Mantovani 和 Spada，2006 年）。

假性甲状旁腺功能减退症 Ib 型

PHP Ib（PHP1B; 603233 ）个体具有肾 PTH 抗性，对 PTH 输注的 cAMP 反应降低，红细胞 Gs 活性正常，以及 GNAS 基因座的印记/甲基化缺陷导致肾组织中母体等位基因缺乏表达。传统上，患者没有 AHO 的特征。PHP1B 与全身性激素抵抗无关，尽管已经报道了对促甲状腺激素（TSH；188540 ） 的抵抗（Mantovani 和 Spada，2006 年）。

马里奥等人（2008）指出，由于 GNAS 基因座的表观突变，在 PHP1b 患者中可能很少观察到 AHO 的特征，这些患者的 G-α-s 表达降低。

Ic型假性甲状旁腺功能减退症

PHP Ic（PHP1C; 612462 ） 的特征是 PTH 抗性、全身性激素抗性、AHO、对 PTH 输注的 cAMP 反应降低，以及正常的红细胞 Gs 活性。它可能是 PHP Ia 的一种变体形式（Bastepe，2008）。

假性甲状旁腺功能减退症Ⅱ型

患有 PHP II（PHP2; 203330 ） 的个体具有孤立的肾 PTH 抗性并且缺乏 AHO 的特征。它们具有正常的红细胞 Gs 活性和对 PTH 输注的正常 cAMP 反应，尽管 PTH 的磷尿作用不足（Mantovani 和 Spada，2006 年）。

假性甲状旁腺功能减退不应与多骨性纤维发育不良（ 174800 ）混淆，奥尔布赖特的名字也被称为“McCune-Albright 综合征”。

▼ 临床特点
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奥尔布赖特等（1942）描述了 3 名身材矮小、圆脸、短颈、肥胖、皮下钙化和与低钙血症和高磷血症相关的掌骨缩短的患者。虽然表型类似于甲状旁腺激素缺乏症，但肾功能正常，对牛甲状旁腺提取物的给药显然没有反应。作者假设临床发现是由于对 PTH 的抵抗而不是 PTH 缺乏所致，并将这种疾病称为“假性甲状旁腺功能减退症”（PHP）。Albright 等人描述的可观察物理特征的特定模式（1942）构成“奥尔布赖特遗传性骨营养不良症”。

曼等人（1962）在 PHP 患者中观察到甲状旁腺增生，表明血清 PTH 增加，而不是 PTH 缺乏。Chase 和 Aurbach（1968）发现假性甲状旁腺功能减退症中 PTH 以异常高的浓度循环，并且激素的分泌对钙的生理控制反应正常。

在 PHP 患者中，Chase 等人（1969）发现尿 cAMP 不会响应 PTH 给药而增加，这一发现与对照相反。作者认为，PHP 的基本缺陷可能是肾脏和骨骼中 PTH 敏感性腺苷酸环化酶的数量或功能不足。

法菲尔等人（1980）发现 5 名 PHP I 和 AHO 患者在响应 PTH 输注时尿中 cAMP 排泄异常低。将膜激素受体与腺苷酸环化酶结合的 G 蛋白（作者称之为“N”）的活性也降低了 40% 至 50%。

法菲尔等人（1981）报道了 10 名 PHP Ia 型患者。典型特征包括身材矮小、短指症、低钙血症、血清 PTH 升高和外源性 PTH 输注后 cAMP 的尿排泄减少。15 名 I 型 PHP 患者的红细胞 Gs 活性降低了约 50%，但其 19 名临床正常的一级亲属的红细胞 Gs 活性下降。遗传模式与单一遗传模式不一致。伯恩等人（1981）报道了 5 名 PHP I 型患者，他们的红细胞 N 蛋白活性降低了 40%。

唐斯等人（1983）报道了一名患有 PHP Ia 的 16 岁女孩，她对 PTH、促甲状腺激素和促性腺激素有抵抗力。她有多个皮下钙化，均匀的短掌骨，低钙血症，高磷血症，血清 PTH 升高，尿 cAMP 对 PTH 输注无反应，血浆促甲状腺素升高，血清甲状腺素低，无甲状腺肿大，月经稀发，低血清雌激素，高 LH 和 FSH，在标准美替拉酮试验期间和胰岛素诱导的低血糖后对内源性 ACTH 的正常反应。红细胞膜 Gs 活性为对照的 57%；肾膜仅显示控制的 30%。

魏斯曼等人（1985）观察到先天性甲状腺功能减退症是 PHP 的主要表现。莱文等人（1985）报告了一位患有婴儿甲状腺功能减退症的兄弟姐妹，其母亲患有 PHP Ia 型。两个孩子的血钙正常。对促甲状腺激素的抵抗反映在红细胞膜中 Gs 水平的降低。

Hewitt 和 Chambers（1988）报道了一名 PHP I 型患者，其皮下钙化在 3 个月大时发生。“硬块”位于胸壁和腹股沟。

伊兹雷利等人（1992）描述了一个家族，其中连续 3 代的 5 名成员具有 AHO 的临床特征与进行性骨异型增生（POH; 166350 ），这是由父本等位基因上遗传的 GNAS1 的激活突变引起的。

宗等人（1996）描绘了一名具有 AHO 特征的 7 岁女孩的左脚跟皮下结节。母亲，38 ，四肢皮下多发肿块，双侧第四掌骨缩短。乳房 X 光检查显示钙化的乳房结节也是可触及的。

奥尔德雷德等人（2000）报道了一个患有 PHP Ia 的姐妹和兄弟，包括低钙血症、对 PTH 的抵抗和促甲状腺激素升高。两个同胞也有新生儿腹泻和胰腺功能不全，几个月后自然纠正。

曼托瓦尼等人（2003）研究了 PHP Ia 患者对通过 G 偶联受体作用的下丘脑激素的垂体抗性的存在。9 名患者中有 6 名显示对 GHRH（ 139190 ） 加精氨酸的生长激素（GH; 139250 ） 反应受损，与完全 GH 缺乏一致；分别在 2 名和 1 名患者中发现了部分反应和正常反应。因此，IGF1（ 147440） 水平分别在 7 名和 2 名患者中低于和处于低正常范围内。作者得出结论，除了 PTH 和 TSH 抵抗外，PHP Ia 患者还表现出不同程度的 GHRH 抵抗，这与人类垂体中的 Gs-α 印记一致。这些发现与在 PHP 患者中描述的甲状腺激素（de Wijn 和 Steendijk，1982）和促性腺激素（Shapiro 等，1980）的分泌异常一致。

短指，经典地描述为 III、IV 和 V 掌骨和 I 远端指骨的缩短，是 AHO 的典型和最具体的特征。在常规放射学检查中，70% 的 PHP 受试者报告了这种表型。德桑克蒂斯等（2004）评估了 14 名具有遗传特征的 PHP Ia 患者的掌指模式特征，并确定了左手骨缩短的患病率和模式。每个受试者至少有 1 块骨骼出现低于 -2 SD 评分的缩短，患病率为 100%；然而，受试者之间和手骨节段之间存在很大的差异。Brachymetacarpia 和 brachytelephalangy 表征受试者的手。

临床变异性

德南克拉雷斯等人（2007）报道了 4 名无关患者，他们被认为患有 PHP1A，因为 PTH 和 TSH 抵抗以及奥尔布赖特遗传性骨营养不良的轻微特征。两名患者的红细胞中 G-α 活性降低。然而，基因分析并未发现任何患者的 GNAS 基因发生种系点突变。相反，所有这些都被发现具有 GNAS 甲基化缺陷，这通常与 PHP1B 相关。此外，发现具有正常 G-α 活性的 1 名患者具有 3.0-kb STX16 缺失（ 603666.0001 ），这通常与 PHP1B 相关。研究结果表明 PHP1A 和 PHP1B 的分子和临床特征之间可能存在重叠，并且甲基化缺陷可能表现为轻度 PHP1A。

▼ 其他功能
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艾伦等人（1988）观察到低镁血症可以防止家族性 PHP 中 PTH 激素浓度的升高；这一发现表明甲状旁腺在这种疾病中保留了对低镁血症的生理反应。

斯特林等人（1991）报道了一名患有 PPHP 的女性；她和她的儿子都缺乏生长激素释放因子的产生（GHRH; 139190 ）。儿子对生长激素治疗反应良好。

对青蛙神经上皮的研究表明，嗅觉是由 Gs-腺苷酸环化酶系统介导的。温斯托克等人（1986）发现所有 Ia 型 PHP 的 Gs 缺陷患者嗅觉受损，而所有 Gs 正常的 PHP 型 Ib 患者嗅觉正常。这表明 Gs 缺陷患者可能对其他非内分泌系统中的其他 cAMP 介导的作用产生抵抗或受损。

多蒂等人（1997）指出，一些 PHP Ia 患者的嗅觉能力有所下降，这表明 Gs-α 可能在人类嗅觉转导中发挥作用。PHP Ia、PHP Ib和PPHP患者的气味检测、识别和记忆测试显示PHP Ia和PHP Ib患者存在嗅觉功能障碍，PPHP患者嗅觉功能正常。作者得出结论，与 PHP 相关的嗅觉功能障碍不是普遍的 Gs-α 蛋白缺乏的结果。

47% 到 75% 的 PHP I 型患者发生精神缺陷。由于腺苷酸环化酶-cAMP 系统的突变可能影响果蝇的学习能力，Farfel 和 Friedman（1986）评估了 25 名 Gs 蛋白活性已被抑制的患者的精神缺陷。决定。14 名 Ia 型患者中的 9 名和 11 名 Ib 型假性甲状旁腺功能减退症患者中没有人有精神缺陷。Farfel 和 Friedman（1986）得出结论，Gs 蛋白缺乏、cAMP 水平降低或两者都与这些患者的精神缺陷有关。

因为肥胖经常与 Gs 缺乏相关，并且 Gs 是通过 β-肾上腺素能受体转导脂肪分解信号的途径的一部分，Carel 等人（1999）测试了肾上腺素抵抗是否是 Gs 缺乏患者激素抵抗谱的一部分。他们使用非放射性示踪剂稀释方法来测量甘油流量，分析了 6 名 Gs 缺乏和 PHP Ia 患者对肾上腺素的脂解反应，并在 6 名年龄匹配的正常对照和 9 名严重肥胖儿童中进行了比较。与对照组相比，缺乏 Gs 的儿童的基础甘油产量降低了 50%，对肾上腺素的脂肪分解反应降低了 67%。脂肪分解受损程度在 Gs 缺陷儿童中相似，只是中度超重和病态肥胖儿童。

▼ 遗传
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伴 AHO 的假性甲状旁腺功能减退症最初被认为是一种 X 连锁显性遗传病，最有可能是基于最初观察到的女性患病率是男性的两倍。然而，曼等人（1962）发现，36 个女性病例中只有 4 个是不完整的，而 14 个男性病例中有 6 个没有表现出完整的表达。这一发现与其他 X 连锁特征相反，使得这些疾病实际上是受性别影响的常染色体显性遗传成为可能。

蔡斯等人（1969）报道了一个家族，其中 2 名 PHP 患者是患有 PPHP 的母亲的后代（ 612463 ）。另一个家庭有3个PHP的兄弟；妈妈有PPHP。Weinberg 和 Stone（1971）描述了一个家庭，其中兄弟姐妹有 PHP1，兄弟的儿子和女儿有 PPHP。均具有AHO的临床特征，在PHP1患者中更为突出。患者智力正常，但显示异位钙化和骨化，圆脸，“第四指关节缺失”，手脚短小，第四掌骨特别短。

威廉姆斯等人（1977）描述了一个家族谱系中的 4 名女性和 1 名男性，他们表现出广泛的临床变异性，包括 PHP 和 PPHP。法菲尔等人（1981）报道了一位患有 PPHP 的女性，她的女儿是典型的 Ia 型 PHP。母亲患有 AHO，无低钙血症或其他内分泌异常病史，尿 cAMP 对 PTH 的反应正常，但红细胞 N 蛋白活性降低。

基纳德等人（1979）和Fitch（1982）报告了一些人患有 AHO 没有激素抵抗（PPHP） 而其他人也有激素抵抗（PHP1A） 的亲属，这表明 PHP 和 PPHP 是遗传相关的。

Cederbaum 和 Lippe（1973）报道了 2 个 PHP1A 同胞以明显的常染色体隐性模式遗传。法菲尔等人（1981）重新研究了这个家庭，发现 2 名受影响的同胞的 N 蛋白减少，而父母的临床和生化指标正常。他们认为这可能是其中一位父母的性腺嵌合体的一个实例，或者其中一位父母实际上携带了该基因并且只是受到了非常轻微的影响。

在对文献的回顾中，Fitch（1982）支持具有性别修饰的常染色体显性遗传。

范多普等人（1984）发现患有 PHP Ia 的男性肾脏对内源性和外源性 PTH 的抵抗力以及 Gs 蛋白的活性降低。他的两个孩子也有 Gs 活动水平降低和身材矮小。11 岁的女儿对 PTH 有部分抵抗的证据，而 7 岁的儿子没有明显的钙代谢异常，并且 cAMP 对 PTH 的给药反应正常，与 PPHP 一致。父子中红细胞Gs活性降低的发生与原发性生化缺陷的常染色体显性遗传一致（见Spiegel等，1985）。

在 8 个家族中，Levine 等人（1988）发现 AHO 表型和红细胞 α-Gs 缺陷以显性遗传模式一起遗传。

Lecumberri 等人（2010）报道了 2 个不相关的家族，其中 PHP1A 和 PHP1B 在每个家族的不同分支中同时发生。在第一个家庭中，2 个 PHP1A 同胞从他们受影响的母亲那里继承了 GNAS 突变。一名来自 PHP1B 家族另一个分支的男性被发现具有 20q 号染色体的父本单亲同二体，推测其缺乏母本等位基因的表达。该患者在分子分析前的诊断令人困惑，因为他有轻微的 AHO 特征和认知障碍，提示 PHP1A。基因分析证实他没有生殖系 GNAS 突变。在第二个家庭中，1 个 PHP1A 个体有 GNAS 突变（ 139320.0011） 继承自他的母亲，第二个堂兄的 PHP1B 具有 GNAS 基因座的表观遗传缺陷。Lecumberri 等人（2010）强调了分子诊断对适当遗传咨询的重要性。

印记对继承模式的影响

Davies 和 Hughes（1993）指出，已发表的涉及 2 代或更多代的 AHO 报告显示母系遗传明显过多。此外，该疾病的完全表达（AHO 加上 PHP 形式的激素抵抗）发生在母系遗传的病例中，而仅部分表达（孤立的 AHO，或 PPHP）发生在父系遗传的病例中。Davies 和 Hughes（1993）提出基因组印记参与了疾病的表达。

舒斯特等人（1994）报道了 1 个家族（ Schuster et al., 1993 ），其中遗传模式不支持印记假说。一位患有“血钙正常 PHP”的家庭成员对 PTH 的 cAMP 反应受损，其父亲患有 PPHP。舒斯特等人（1994）假设基因组印记以外的机制是激素抗性完全表达的原因，至少在这个家族中是这样。信号转导的其他成分（例如钙调蛋白、cAMP 磷酸二酯酶或蛋白激酶 A）可能是 PHP Ia 和 PPHP 之间差异的原因。

▼ 病机
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PHP1A 是由参与细胞内信号转导的激素受体-腺苷酸环化酶复合物中 Gs 信号减少引起的。GNAS 是一个严重印迹基因座，其同种型在不同组织中的不同表达取决于基因的亲本来源。有 PHP1A 和 PPHP 的个人（ 612463） 显示红细胞中 Gs 表达下降约 50%，红细胞通常表达两个亲本等位基因。在 PHP1A 中，组织中的生理反应受损，其中来自父本等位基因的 50% 残留 Gs 活性不足以维持正常信号传导，从而导致单倍剂量不足。此外，肾小管细胞的独特之处在于它们仅表达 Gs 的母体等位基因；父本等位基因不表达。因此，PHP1A 患者的肾细胞完全缺乏由于母体等位基因失活而导致的 Gs 表达。母体 Gs-α 突变患者的激素抗性影响那些 Gs-α 表达主要来自母体等位基因（即肾小管细胞）的组织。AHO 的特征被认为是由于 Gs 单倍体不足导致其他细胞的信号传导缺陷所致。Bastepe 和 Juppner，2005 年；曼托瓦尼和斯帕达，2006 年）。

Chase 和 Aurbach（1968）证明 PTH 刺激肾皮质中的腺苷酸环化酶。马奎尔等人（1977）表明参与对 PTH 的反应的 PTH 受体-腺苷酸环化酶复合物由激素受体、腺苷酸环化酶和 G 蛋白组成。Gs，也称为“Ns”，是介导腺苷酸环化酶激活以形成 cAMP 的刺激性 G 亚基。

Drezner 和 Burch（1978）观察到 PHP 患者肾细胞膜制剂中腺苷酸环化酶的动力学特性发生了改变。通过向反应混合物中加入鸟苷-5-三磷酸酯来纠正异常。这些结果表明 G 蛋白上的核苷酸受体位点异常，导致 PTH 激素受体和腺苷酸环化酶部分解偶联。预计这会使器官对激素刺激具有抵抗力。

在通常也有 AHO（PHP Ia 型）的 PHP I 型患者中发现 G 蛋白活性降低，而在没有 AHO（PHP Ib 型）的 PHP I 型患者中发现 G 蛋白活性正常。海因西默等人（1984）发现红细胞膜的 β-肾上腺素能激动剂特异性结合特性在 5 名 PHP Ia 患者中为对照的 45%，在 5 名 PHP Ib 患者中为对照的 97%。进一步的研究与导致 PHP Ia 中激素受体-核苷酸复合物形成和腺苷酸环化酶活性不足的单一缺陷一致，而生化病变似乎不影响 PHP Ib 中的复合物形成。

莱文等人（1983）证明 Gs 缺陷是导致某些 I 型 PHP 病例对多种激素产生抗性的原因。对多种激素的终末器官抗性包括甲状腺、促性腺激素、催乳素和胰高血糖素作用的功能障碍。Carlson 和 Brickman（1983）描述了对 β-肾上腺素能激动剂异丙肾上腺素输注的血浆 cAMP 反应迟钝。

莱文等人（1986）发现 6 个家族中同时患有 PHP Ia 和 PPHP 的患者的红细胞中 Gs 的活性降低。然而，作者指出，PPHP 患者通常没有明显的内分泌功能障碍，这表明 Gs 活性以外的因素必须参与决定激素抵抗。

在 G 蛋白疾病的综述中，Farfel 等人（1999）指出 PHP1A 和 PPHP 之间的不同表型可能是由单倍体不足和父本印记的组织特异性组合引起的。

Weinstein 和 Yu（1999）回顾了支持 Gs-α 基因组印记在 AHO 特征发病机制中作用的临床和分子证据。

Gs-α 转录物印在分泌生长激素的垂体生长激素中（Hayward 等，2001），导致Germain-Lee 等（2003）假设母系遗传的 GNAS1 突变会通过 G-α-s 对垂体对 GHRH 反应的介导破坏，从而损害 GH 分泌。他们研究了 13 名 PHP Ia 型受试者的 GH 状态。9 名受试者对精氨酸/左旋多巴和精氨酸/GHRH 的 GH 反应不足，所有受试者均肥胖且血清 IGF1 浓度较低。相比之下，4 名 GH 充足的受试者都没有肥胖，并且都具有正常的 IGF1 水平。作者得出结论，GH 缺乏在 PHP Ia 型（69%） 中很常见，并且可能导致 AHO 典型的肥胖和身材矮小，并建议对所有 PHP Ia 型患者进行 GH 状态评估。

Liu 等人对来自 6 个正常人甲状腺标本的总 RNA 使用热停止 PCR 分析（2003）表明大部分 Gs-α mRNA（72 +/- 3%） 来自母体等位基因。这被认为与具有母体 Gs-α-null 突变（PHP Ia） 的患者存在 TSH 抗性一致。作者得出结论，甲状腺中存在 Gs-α 的组织特异性印记，这可以解释 PHP Ia 中轻度至中度 TSH 抵抗。

许等人（2007）证明 1 个 GNAS 基因的突变导致 AHO 患者的 Gs-α 信号减少，这可以通过最大 cAMP 产生减少来证明。与正常对照相比，AHO 患者中 Gs-α 信号传导的减少与体内下游靶标囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR；602421）的激活减少有关。

▼ 临床管理
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德雷兹纳等人（1976）提出的证据表明 PHP 对 PTH 的骨骼抵抗可能是由于维生素 D 缺乏引起的。在 4 名 PHP 患者中，有 3 名发现维生素 D 的活性形式 1,25-二羟基胆钙化醇水平较低。维生素 D 治疗恢复了血清钙和对 PTH 的血钙反应，而不影响受损的肾反应。作者认为 PHP 中的低钙血症和骨病可能是由于肾脏无法将 25-羟基胆钙化醇转化为 1,25-二羟基胆钙化醇，而不是原发性骨对 PTH 的抵抗引起的活性维生素 D 缺乏所致。

梅茨等人（1977）显示一名患有 PHP 独特变体的患者的 25-羟基维生素 D 正常，但 1,25-二羟基胆钙化醇水平极低。他的血清 PTH 升高，肾脏对 PTH 的反应正常，这可能符合 PHP II 型。用 1,25-二羟基胆钙化醇治疗恢复骨对 PTH 的反应性。作者认为，经典 PHP 中钙从骨中的稳态释放对 PTH 没有反应，因为肾脏缺乏 1,25-维生素 D 的产生。

▼ 测绘
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Hall（1990）指出 GNAS1 基因对应到 20 号染色体的一个区域，该区域与参与母本和父本印记的小鼠 2 号染色体区域同源。她建议 AHO 可能会凭借在该地区的位置显示出印记。

▼ 分子遗传学
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莱文等人（1988）研究了 8 个家族中有 1 个或多个成员受 AHO 或 PHP 影响并降低了 Gs 蛋白的活性。RNA 印迹分析显示，来自 6 个谱系的受影响成员的成纤维细胞中 GNAS1 mRNA 水平降低了约 50%，但其他 2 个谱系的受影响成员的水平正常。使用 cDNA 杂交探针未发现限制性片段或基因剂量异常，因此作者得出结论，GNAS1 的主要重排或缺失不是该疾病的常见原因。

在先证者和他的母亲与 PHP Ia 中，Patten 等人（ 1989 , 1990 ） 在 GNAS 基因（ 139320.0001 ） 中发现了杂合突变。

在一位患有 PPHP（ 612463 ）的母亲和她的 4 个患有 PHP Ia 的女儿（ Kinard 等人，1979 年） 中，Gejman 等人（1990）和Weinstein 等人（1990）鉴定了 GNAS 基因中的杂合突变（ 139320.0002 ）。一名受影响女儿的儿子也患有 PHP Ia 并携带突变。第二个杂合突变（ 139320.0003 ） 在第二个家庭中被鉴定，其中母亲患有 PPHP 而她的女儿患有 PHP Ia。

在一名患有 PHP Ia 和 AHO 特征的意大利患者中，Mantovani 等人（2000）在 GNAS 基因中检测到杂合 1-bp 缺失（ 139320.0025 ）。这种突变也在患者的母亲身上发现，她患有 PPHP。

Aldred 等人在一个患有 PHP Ia 型的兄弟姐妹中，他们也有新生儿腹泻和胰腺功能不全（2000）确定了 GNAS1 基因中 12 bp 插入的杂合性（ 139320.0035 ）。在 2 个未受影响的同胞中未发现该突变，在临床未受影响的父母中的任何一个的淋巴细胞 DNA 中也未检测到该突变。单倍型分析证实了种系嵌合现象，并表明该突变是母系起源的。牧田等人（2007）对 12 bp 插入（AVDT ）进行了生化和完整细胞研究，并提出 PHP-Ia 表型是由 Gs-α-AVDT 突变体的不稳定性引起的，并且伴随的新生儿腹泻可能是由于其增强的本构活性引起的在肠子里。

奥尔德雷德等人（2002）报道了 2 名奥尔布赖特遗传性骨营养不良和染​​色体 20q 缺失的患者，包括 GNAS1 基因的完全缺失。一名男孩有父系遗传的染色体 20q13.13-q13.32 缺失和与 PPHP 一致的正常生化评估。另一名患者有染色体 20q13.31-q13.33 和 PHP Ia 型的母源缺失。

▼ 历史
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假性甲状旁腺功能减退症是人类第一个被认为是终末器官对激素反应失败的内分泌综合征。奥尔布赖特等（1942 年）关于 AHO 是一种激素抵抗状态的说法是正确的，但关于 Sebright 矮脚鸡男性的说法是错误的，他在 1942 年的文章中拼错了它的名字，其性质已被证明是睾酮过度转化为雌激素，而不是对雌激素的抵抗雄激素。

Johnson（1980）提出了一种既非显性也非隐性的简单遗传形式来解释 AHO 的遗传，即由代谢干扰引起的。在这种情况下，两个纯合子都是正常的。只有杂合条件会产生异常表型，因为 2 个等位基因相互作用产生有害影响。当 2 个等位基因编码多亚基酶或结构蛋白的不同亚基或 2 个非等位基因可能以其他方式相互作用时，可能会发生代谢干扰。奥尔布赖特遗传性骨营养不良、躁狂抑郁性精神病（ 309200 ） 和“X 连锁”翼状胬肉综合征（ 312150 ） 被引用为与 X 连锁优势相容但在男性中不恶化的疾病的例子。

Loveridge 等人的观察建议了 PHP 类型 I 中异常 PTH 的可能性（1982）。正常人及甲状旁腺功能亢进症或原发性甲状旁腺功能减退症患者血浆中加入外源性甲状旁腺激素，反应与加入量相称；50% 到 90% 的外源性激素被“恢复”。当用 10 名 PHP I 型患者的血浆完成此操作时，恢复率从不到 1% 到 35% 不等。这似乎表明 PHP 血浆中存在抑制剂。

赫德兰等人（1992）相关联地描述的母亲和女儿与假性Ia型的经典特征近端缺失15Q的，德尔（15）（q11q13），类似于在Prader-Willi综合征（见于176270）和Angelman综合征（105830）。Hedeland 等人使用了一系列通常在后两种情况下显示缺失或单亲二体性的 DNA 探针（1992）在母亲或女儿身上都没有发现任何证据。

▼ 动物模型
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余等人（1998）通过小鼠的靶向诱变破坏了 Gnas 基因，并证明 Gnas 以组织特异性方式被印记。与 Gnas 是印记基因一致，具有 Gnas 无效等位基因（GsKO） 的父本（+/p-） 和母本（m-/+） 传递的杂合小鼠具有不同的表型。M-/+ 但不是 +/p- 小鼠对甲状旁腺激素具有抗性，而 m-/+ 和 +/p- 小鼠对加压素具有正常的最大生理反应。对 α 亚基表达的研究表明，Gnas 是有印记的，父本等位基因在肾皮质（PTH 位点（ 168450） 中相对不活跃）） 动作） 和棕色和白色脂肪组织。相比之下，Gnas 没有印迹在肾内髓质（血管加压素作用的部位）。Gnas 的组织特异性印记被认为是这些小鼠和奥尔布赖特遗传性骨营养不良的可变和组织特异性激素抵抗的机制。