浮港综合征

有证据表明浮港综合征（FLHS） 是由染色体 16p11 上SRCAP 基因（ 611421 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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浮港综合征是一种罕见的遗传性疾病，其特征是身材矮小、骨龄延迟、语言发育延迟和典型的面部特征。面部呈三角形，眼睛深陷，睫毛长，鼻头呈球状，小柱宽，人中短，嘴唇薄（Lacombe et al., 1995）。

Rubinstein- Taybi综合征（见180849）显示出与浮港综合征的表型重叠，是由 CREBBP 基因（600140）突变引起的，SRCAP 是该基因的共激活剂。

▼ 临床特点
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罗宾逊等人（1988）将 Floating-Harbor 综合征命名为一种综合征，该综合征首先由Pelletier 和 Feingold（1973）在波士顿水上医院就诊的一名男孩以及Leisti 等人中描述（1975）在加利福尼亚州托兰斯港总医院的一名患者身上。该综合征的特点是身材矮小，骨龄显着延迟；表达性语言延迟，通常存在正常的运动发育；还有一张三角形的脸，突出的鼻子和深陷的眼睛。

Feingold（2006）提供了对Pelletier 和 Feingold（1973）报道的第一位漂浮港综合征患者的 32 年临床随访。患者现年37，除关节炎和高血压外，身体健康。他的面部外观仍然相当典型，发际线低，鼻尖宽，鼻唇距离短，鼻小柱凹陷，嘴唇薄，耳朵向后。他身材矮小，有轻度至中度智力低下。Feingold（2006）强调该综合征的正确诊断应基于特征性面部特征。

巴顿等人（1991）回顾了 7 个家庭，每个家庭都有一个受影响的患者。7人中有两人是男性。染色体检查正常。只有一个案例是近亲婚姻的产物，伊朗的第三表亲。没有提供有关父母年龄的信息。这可能代表了一种新的显性突变。

Chudley 和 Moroz（1991）报道了一名患有乳糜泻的 17 岁女孩的病例，其特征与浮港综合征一致。在先前报告的 6 例病例中，有 1 例报告了乳糜泻。Majewski 和 Lenard（1991）报告了假定的第七例病例。

拉科姆等人（1995）报告1例，文献复习16例。父亲 54 ，母亲 41 岁。尽管运动发育正常，但整个婴儿期生长发育和语言发育迟缓。描述了成比例的身材矮小和特征性的脸，呈三角形，宽而球状的鼻子，突出的鼻梁，大鼻孔和鼻孔水平以下的宽小鼻柱。其他面部特征包括眉间血管瘤、人中短、上下唇薄。有短指和双侧第五指斜指。7岁9个月的时候，她的骨龄只有3岁。显性遗传是因为患者的母亲身材矮小（138 厘米），轻度智力低下，面部与女儿相似，鼻子呈球状，

斯米茨等人（1996）报道了一个具有该综合征典型表现的女孩。作者指出，在患有 Shprintzen velocardiofacial综合征（ 192430 ） 的幼儿中也可能发现明显的语言延迟和奇怪的多动行为。

Ala-Mello 和 Peippo（1996）描述了一名芬兰裔 6 岁男孩，除了该综合征的典型表现外，还有异常高亢的声音和多余的上切牙，这 2 个特征在其他国家/地区未见报道。耐心。在这个男孩中也发现了异常的高滴度麦胶蛋白抗体，提示乳糜泻。在至少 3 名其他浮港综合征患者中描述了乳糜泻。Ala-Mello 和 Peippo（1996）建议所有患有这种综合征的患者都应该检查乳糜泻。

Ala-Mello 和 Peippo（2004）报道了他们在 1996 年报道的芬兰患者的随访。14 岁时的复查显示该综合征的典型面部特征，包括更明显的鼻子、前突和上颌骨发育不全。他还患有复发性中耳感染。生长速度加快（身高-0.7 SD），手脚小（小于第三个百分位数），青春期为Tanner P3G3，睾丸大小正常，骨龄正常。他之前描述的高亢声音不再那么明显。网状蛋白和麦胶蛋白抗体滴度正常。

达瓦洛斯等人（1996）描述了一个 6 岁的墨西哥女孩，她的临床表现（身材矮小，骨龄延迟，语言困难，三角脸和突出的鼻子）与浮港综合征的诊断相符。神经心理学评估显示轻度智力低下、建设性失用症以及全面和表达性语言障碍。回顾了 16 名先前描述的患者。

米德罗等人（1997）报告了一名 9 岁女孩的这种综合征，她表现出身材矮小、骨龄延迟、轻度智力低下、语言问题和特定的颅面特征。

Hersh 等人报道的一名患有浮港综合征的女孩（1998）显示由于对位缝合线结合、耳前小窝、拇指发育不良、桡骨头半脱位和 Sprengel 畸形导致三角头畸形。通过对其他病例的回顾，他们认为三角头畸形可能是婴儿时期可识别的一种重要的颅面表现，但当面部呈三角形时变得不那么明显，并因宽而球状的鼻子而变得更加突出。

Wieczorek 等（2001）报道了 2 名女性患者，年龄分别为 11 岁和 8 ，临床发现与浮港综合征一致。第一名患者表现出特征性面部特征（大鼻子，鼻柱宽，鼻翼发育不全，人中短，下巴突出），短指，拇指宽，语言发育迟缓，但身材矮小不如之前报道的那么明显。第二名患者出现身材矮小、面部特征特征、短指、言语迟缓以及智力发育迟缓；她成功地接受了生长激素治疗。Wieczorek 等（2001）评论了他们的 2 名患者与Houlston 等人报道的患者的面部相似性（1994）并转载图片进行比较。他们还评论了他们的患者和以前报告的患者的掌骨指骨模式特征（MCPP） 的相似性。

佩纳洛萨等人（2003）建议 Floating-Harbor 综合征作为一个 2 岁男孩的诊断，该男孩身材矮小、语言发育迟缓、骨龄延迟、球鼻、鼻小柱宽、嘴唇薄。肠道活检显示绒毛萎缩与乳糜泻相符。母亲被认为具有轻微的表型特征，支持显性遗传的可能性。她有一张三角形的脸，深陷的眼睛，宽阔的鼻柱和薄薄的嘴唇。

Ioan 和 Fryns（2003）描述了 2 位姐妹，她们的临床病史和体格检查结果与浮港综合征的诊断最相符。尽管不能排除常染色体显性突变的生发嵌合现象，但家庭数据支持常染色体隐性遗传。姐妹俩都有小头畸形和发育迟缓，表达性语言严重发育迟缓。两人都身材矮小，具有明显的颅面外观：三角形的脸，深陷的眼睛，大而球状的鼻子，鼻柱宽，人中短，上颚高弓，耳朵低。

威尔特郡等（2005）报道了一名患有 Floating-Harbor 综合征并发脊髓栓系的患者。她有典型的面容，骨龄延迟，表达性语言延迟，身材矮小，接受了生长激素治疗。6岁时，她出现白天遗尿、步态障碍、下肢反射亢进和足底伸肌反应。脊柱 MRI 显示脊髓栓系和一个小的脂肪瘤。手术修复成功。威尔特郡等（2005）建议与生长激素治疗相关的生长速度增加可能揭示了该患者的系绳。

卡拉尔等人（2006）报道了一名 8 岁土耳其女孩，患有小头畸形，精神运动发育正常，言语迟缓，声音高亢，三角脸，颞部狭窄，耳朵向后成角，睑裂上斜，深眼长睫毛，大而突出的鼻子，鼻小柱宽，鼻翼发育不全，上颚高拱，多切牙。她身材矮小，骨龄延迟，手脚小，手指过度活动和过度伸展，多毛症，尤其是上臂和肩部。她的智力在平均范围内，但她患有多动症和学习障碍。她有便秘，但没有乳糜泻的证据。卡拉尔等人（2006） 称这是土耳其第一位患有浮港综合症的女性患者。

帕鲁齐等人（2008）报道了一名女性，她在 4.5 岁时被诊断出患有浮港综合征，基于畸形的面部特征，包括突出的鼻子和宽大的鼻孔、短上唇、宽嘴和小下巴，以及良好的感知能力。语言但表达性语言延迟、小发作障碍和骨龄延迟的身材矮小。患者22岁时出现剧烈头痛、呕吐、颈部僵硬，CT血管造影发现左侧颈内动脉动脉瘤破裂，成功栓塞。在血管造影照片上还注意到远端颈内动脉的开窗。

怀特等人（2010）报告了 10 名被诊断为浮港综合征的患者，其中包括 1 名先前研究过的患者（Robinson 等人的“患者 5” ，1988）。患者的系列照片表明 FLHS 的畸形面部特征与年龄有关。在婴儿期和幼儿期，可以看到深陷的眼睛，睑裂相对较短，鼻尖呈三角形，上唇有薄薄的朱红色；然而，在童年后期，经典的面部外观发生了很大变化，睑裂变宽，使眼睛看起来不那么深，鼻尖越来越突出。此外，本研究中的骨龄数据表明，它是 6 岁以下可靠的诊断特征，但在 6 岁至青春期的其他典型患者中可能是正常的。怀特等人（2010）认为言语和语言障碍比以前认识到的更严重，并指出患有 FLHS 的儿童在运动语言产生的各个方面都有困难，并且语言、读写能力和交流的社交方面都受到严重损害。与之前的报告一致，这项研究中的大多数患者被评为具有临界正常智力功能或轻度智力障碍，并被指出双手异常，尽管特征各不相同。

纳尔逊等人（2009）描述了一个 5 岁男孩，身材矮小、骨龄延迟、表达性语言延迟、发育延迟和面部异常符合浮港综合征，他还患有从 T7 延伸到圆锥的髓内神经节胶质瘤。作者表示，这是与 FLHS 相关的肿瘤的首次报告。

Hendrickx 等人对一名患有 Floating-Harbor 综合征的 9 岁土耳其女孩的听力损失进行了评估，但在放置索环后仅显示出很小的改善（2010）进行了颞骨的高分辨率 CT 并观察到双侧明显的锤骨头和前壁之间的软组织增厚。此外，在右侧，锤骨头部与砧骨体融合，而在左侧，可见锤骨和砧骨之间的关节变窄。亨德里克斯等人（2010）指出，这是首次报道的 FLHS 患者中耳解剖结构异常。

▼ 遗传
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Floating-Harbor 综合征的报告表明常染色体显性遗传（例如，Lacombe 等，1995 年）或常染色体隐性遗传（例如，Ioan 和 Fryns，2003 年）。

怀特等人（2010）描述了一对母女，其中女儿的骨龄和面部特征延迟，这是 FLHS 的特征，而母亲的特征与 FLHS 相似。两者都有与 FLHS 患者一样的身材矮小和言语/语言困难。

▼ 分子遗传学
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胡德等人（2012）对 5 名不相关的浮港综合征先证者进行了外显子组捕获和高通量测序，其中包括White 等人先前研究过的 2 名患者（患者 9 和 10）（2010），并在所有 5 个先证者中鉴定了 SRCAP 基因中 3 个截断变异的杂合性（分别为611421.0001 - 611421.0003）。对另外 8 名先证者的 SRCAP 进行分析，包括White 等人的“患者 8”（2010），分别鉴定出 6 个具有 2 个先前鉴定突变的杂合性（ 611421.0001 ; 611421.0002），以及 2 个具有 2 个以上移码突变的杂合性。这些突变在所有 6 个可用亲本 DNA 的情况下都是从头发生的，在 dbSNP（build 131）、1000 Genomes Project 或 NHLBI Exome Variant Server 中都没有出现。作者表示，突变阳性个体的表型与早期对 FLHS 的描述一致，并且几乎所有个体都有身材矮小和表达性语言障碍。然而，尽管这些患者的突变具有显着的相似性，所有这些突变都是紧密聚集在 SRCAP 基因的最后一个外显子中的截断突变，但报告的认知结果从“正常”到“严重智力障碍”不等，这表明遗传修饰符和/或可能涉及环境因素。

Le Goff 等人通过全外显子组测序和 Sanger 测序（2013）鉴定杂合突变在SRCAP基因中6 9患者浮码头综合征（参见，例如，611421.0001，611421.0002，和611421.0004）。突变阳性患者和未发现突变的患者之间没有重大的临床差异。勒戈夫等（2013）得出结论，Floating-Harbor 综合征是一种临床同质但基因异质的疾病，尽管他们指出，在突变阴性患者中不能排除内含子或启动子区域的部分基因内缺失或突变。

凯勒等人（2014）在一名患有 FLHS 的德国男孩的 SRCAP 基因（Q2334X; 611421.0005 ） 的外显子 33 中发现了一个从头杂合截断突变。凯勒等人（2014）指出，这是第一个报告的 SRCAP 突变不在外显子 34 中。没有进行功能研究。