全脑畸形 3型

有证据表明全前脑畸形-3（HPE3） 是由 SHH 基因（ 600725 ）中的杂合突变引起的，该基因编码染色体 7q36 上的人类 Sonic 刺猬同源物。

有关全前脑畸形的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 HPE1（ 236100 ）。

▼ 临床特点
------
贝瑞等人（1984）和Johnson（1989）提供了一个家庭（Johnson 的家庭2，1989年）的信息，其中 2 名同胞和他们的第一个堂兄发生全前脑畸形，他们是父母只有一个中切牙的后代。Johnson（1989）报道了第二位患有全前脑畸形的患者（家庭 1），其母亲和姐姐只有一个上颌中切牙。Johnson（1989）提出全前脑畸形是一种发育性视野缺陷，其轻度形式可以是单中切牙、眼距不足、悬雍垂分叉或垂体缺陷。

Ardinger 和 Bartley（1988）报道了一个家族，其中连续 3 代的 3 个人有严重的脑异常，12 个人有轻微的表现，主要是小头畸形。该家族的其他发现包括单中切牙和眼距过短，这被认为是常染色体显性家族性全前脑畸形的轻度表现。

南尼等人（1999）展示了一组 12 张照片，说明了由 SHH 基因突变引起的全前脑畸形的严重程度范围。

马里尼等人（2003）研究了一个家庭，之前由Camera 等人描述过（1992 年），其中母亲出现单颗上颌中切牙和轻度眼睑下垂，她的女儿和 2 个胎儿被诊断出患有 HPE。该家族中的 DNA 测序确定了 SHH 基因（ 600725.0019 ）中的一个无义突变。

通过对 5 名基因确诊 HPE3 患者的详细眼科检查，Pineda-Alvarez 等人（2011）发现了几个微妙的异常，包括难治性错误、小角膜直径、缺损、中央凹发育不全、上睑下垂、远视、斜视和散光。这些发现没有发生脑畸形；患者有单中切牙、小头畸形、眼距不足、鼻梁凹陷；1例左额叶发育不全。这些患者属于更大的 10 名基因确诊 HPE 患者队列的一部分。所有人都至少有 2 种眼科异常，包括屈光不正、小角膜、小眼畸形、上睑下垂、外斜视和缺损。这些发现有助于理解 HPE 谱的表型变异性，并表明 HPE 中可能发生细微的眼内异常。

▼ 细胞遗传学
------
Pfitzer 和 Muntefering（1968）观察到 4 名受影响的儿童，他们的母亲是亲属并且具有相同的异常核型，被认为代表 3 号染色体和 C 组染色体之间的平衡易位。随着 G 带技术的引入，Pfitzer 等人（1982）证明这种相互的 7/C 易位是 3 号染色体短臂和 7 号染色体长臂远端部分之间的平衡重排--t（3;7）（p23;q36）。布里格等人（1989）证明了该家族中第五例独眼畸形，在产前检测到，并显示出归因于上述平衡易位的不平衡核型。他们没有发现与类似染色体异常相关的独眼视报告。

卢里等人（1990）指出，至少有 9 例 HPE 发生在确认丢失 7q34-q36 的患者中。他们报告了 2 位母亲的 7q 平衡重排，她们在出生后患有 HPE 和肾积水的非核型婴儿进行检查。他们认为，在这两个婴儿中，del（7q） 是 HPE 最可能的原因。在del（7q）的情况下，独眼和头颅是显着的特征。已观察到与 13 三体、环 13 和其他染色体异常相关的散发性独眼病例，其中许多具有正常的核型。Masuno 和 Orii（1990）还指出了与末端 7q 缺失相关的全前脑畸形的报告。

Kleczkowska 等（1990）描述了一个患有半叶前脑全脑畸形和 46,XX,der（7）t（7;8）（q36.1;p12）mat 核型的女性胎儿的病例。全前脑序列被认为与远端 7（q36.1-qter） 缺陷有关。Hatziioannou 等（1991）回顾了证据表明全前脑畸形的位点位于或靠近 7q36。

古里里等人（1993）对 13 名 HPE 患者的 7q 缺失进行了表征，并构建了 7q32-qter 的高分辨率物理图谱。他们在 D7S292 和 D7S392 之间的 7q36 中定义了 HPE 最小临界区。他们拍摄了其中一名患有严重 HPE 特征面部的照片，其中包括一只融合的眼睛（独眼）和眼睛上方的鼻子状结构（长鼻）。前脑的中线结构不存在，与 alobar HPE 一致。

贝洛尼等人（1996）通过对涉及染色体 7q36.5 重排的 HPE3 患者进行详细表征，细化了 HPE3 基因座的位置。他们还在该区域建立了基因组克隆的重叠群。贝洛尼等人（1996）证明 SHH 的 cDNA，人类 Sonic 刺猬同源物，显示出与跨越易位断点的重叠群的特异性杂交。进一步的分析表明，SHH 分别定位了 T1 和 T2 的大约 250 kb 和 15 kb 着丝粒（T1 和 T2 代表了 2 名具有轻度 HPE3 的无关患者的易位断点）。贝洛尼等人（1996）提出染色体重排去除远端顺式作用调节元件或发挥长程位置效应导致基因的异常表达。他们指出，表现出 SHH 区缺失的 HPE 患者通常比易位患者受到更严重的影响。患有 T2 平衡易位的患者表现出的轻度 HPE 表型包括上颌前发育不全伴中线唇裂、眼睑下垂、感音神经性听力损失、牙齿不萌出和因狭窄导致的颈髓受压。

本扎肯等人（1997）报告了 4 例新的异常核型胎儿全前脑畸形病例。其中三个具有 7q 的末端缺失，证实了 7q36 在全前脑畸形中的重要性。第四个胎儿有一个明显平衡的从头易位，t（7;13）（q21.2;q33），染色体 7q 的远端没有任何可见的丢失。本扎肯等人（1997）提出了一个长程位置效应或在 7q21.2 或 13q33 处存在参与前脑发育的基因作为对此的解释。

诺瓦茨克等人（2000）报告了一名婴儿患有全前脑畸形、骶骨异常和与部分单体 7q/三体 2p、der（7）t（2;7）（p23.2;q36.1） 相关的位置模糊，这是由于相邻的-1 在父中分离 at（2;7）。在胎儿 HPE 超声检测后，产前诊断出染色体异常。婴儿出生于妊娠 37 周，并在新生儿期死亡；他有与 HPE 序列一致的畸形特征。尸检显示半叶 HPE、腹部位置不明确、多段肠闭锁、输尿管扩张和骨性骶骨异常。分子分析证实了 SHH 和 HLXB9 的半合子（ 142994） 基因，它们被认为分别是 HPE 和骶骨表型的原因。免疫组织化学研究显示中脑中完整的多巴胺能通路，表明中脑多巴胺神经元诱导只需要一个功能正常的 SHH 等位基因。

▼ 测绘
------
穆恩克等人（1993）在 10 个常染色体显性 HPE 家族中进行了连锁研究。受累个体的表型特征从具有单脑室和独眼的最严重的形式到具有眼瞳孔缩小和中面部发育不全的较轻的形式，再到临床上未受影响的携带者。在最保守的无模型分析下，HPE 和 D7S22 之间的关联在 theta = 0.0 时显示出 7.2 的组合对数值，其中 1 个家族在 theta = 0.0 时孤立呈现 3.0 的对数值。穆恩克等人（1993）得出结论，常染色体显性 HPE 位于已指定为 HPE3 并定位到 7q36 的位点。

穆恩克等人（1994）建议 HPE3 基因的突变是造成散发性 HPE 和大多数常染色体显性 HPE 家族的原因。Muenke 等人的报告中对 9 个家庭中受影响个体的临床评估（1994）证实了先前报道的常染色体显性 HPE 的表型变异性。在每个家庭中，一个或多个专性基因携带者患有经典（白叶、半叶或大叶）HPE，其中许多人在婴儿早期死亡。其他人有 HPE 缩微畸形，例如小头畸形、智力低下、小眼症、眼缺损、眼瞳孔缩小、面中部发育不全、单中切上切牙、唇裂以及唇裂和腭裂。一些专性基因携带者具有正常的表型，包括正常的智力。在 9 个家族中的 1 个家族中，与 D7S22 和染色体 7q 上的其他标记的连锁被排除在外，从而表明遗传异质性。临床表现，包括 HPE 缩微模型，在未关联的家族中的个体与与 7q36.5 关联的其他 8 个家族中的个体之间没有差异。

▼ 分子遗传学
------
罗斯勒等人（1996）将 SHH 确定为负责 HPE3 的基因。他们分析了 30 个常染色体显性 HPE 家族，发现 5 个家族分离了不同的杂合 SHH 突变。其中两个突变预测 SHH 蛋白的过早终止（600725.0002和600725.0003）。其余 3 个突变改变了 α helix-1 基序（600725.0004和600725.0005）或信号切割位点（600725.0001）附近的高度保守残基。罗斯勒等人（1996）注意到在人类中丢失一个 SHH 等位基因足以引起 HPE，而在小鼠中需要丢失两个等位基因才能产生相似的 CNS 表型。他们观察到，人类 SHH 的单倍体不足足以扰乱腹侧中线神经发生，但不足以导致腹侧化缺陷或肢体异常。

在 30 名无血缘关系的全前脑儿童中，Orioli 等人（2001）分析了 SIX3（ 603714 ）、SHH、TGIF（ 602630 ） 和 ZIC2（ 603073 ） 基因中的突变。他们确定了 3 个新突变，2 个在 SHH 基因中，1 个在 ZIC2 基因中。他们的结果解释了所研究的南美人群中 8%（26 个新生儿样本中的 2 个）的 HPE 病例。

在 94 名患有 HPE 且核型正常的胎儿中，Bendavid 等人（2006）使用短荧光片段（QMPSF） 的定量多重 PCR 来筛选 4 个主要 HPE 基因 SHH、SIX3、ZIC2 和 TGIF 中的微缺失。在 8 个（8.5%） 胎儿中发现了微缺失：SHH 2 个，SIX3 2 个，ZIC2 3 个，TGIF 1 个。进一步的分析表明，在每种情况下，整个基因都缺失了。在 13 个胎儿中鉴定了 4 个基因中的 1 个的点突变。结合 94 个病例的点突变和微缺失实例得出以下百分比：SHH（6.3%）、ZIC2（8.5%）、SIX3（5.3%） 和 TGIF（2%）。本达维德等人（2006）报道了对 HPE 相关亚显微缺失的 2 种互补分析的使用：多色荧光原位杂交（FISH） 分析使用针对 4 个主要 HPE 基因和 2 个候选基因（DISP1、607502和FOXA2、600288）的探针，然后进行定量 PCR 以选定的样本。在 339 例严重的 HPE 病例中的 16 例中发现了 SHH、ZIC2、SIX3 或 TGIF 的微缺失（即，有 CNF 发现；4.7%）。相比之下，在 HPE 谱的最温和末端的 85 名患者中没有发现缺失。根据他们的数据，Bendavid 等人（2006）建议应考虑将微缺失测试作为全前脑评估的一部分，尤其是在严重的 HPE 病例中。

修饰基因

Martinelli 和 Fan（2009）证明构建的小鼠 Shh N116K 突变体（对应于 HPE3 相关的 SHH 突变 N115K（ 600725.0020 ））导致与 Gas1（ 139185 ） 的结合显着降低，导致 Shh 信号传导减弱。这些发现表明，由于 N115K 突变导致的 HPE 是由于突变体 SHH 无法正常结合 GAS1，从而中断了 GAS1 的正调节作用。Martinelli 和 Fan（2009）建议 GAS1 中的突变可能作为 HPE 的修饰符。

在 4 名患有 HPE 或 HPE 样表型的巴西患者中，Ribeiro 等人（2010）在 GAS1 基因中发现了 4 个不同的杂合非同义变异，这些变异被预测为具有破坏性。4 名患者中有 2 名还携带 SHH 基因中的杂合错义突变。作者认为，GAS1 基因的突变可能会导致 HPE 的发生，或者与其他基因的突变一起作为 HPE 的修饰位点。

▼ 基因型/表型相关性
------
在 34 名全前脑畸形患者中，Dubourg 等人（2004）观察到 SHH 基因的突变与后鼻孔狭窄和眼科畸形有关。

梅西耶等人（2011）报告了欧洲大型系列 645 名 HPE 先证者（51% 胎儿）和 699 名亲属的临床和分子特征，以检查基因型/表型相关性。面部特征被分为 4 类：1 类和 2 类有严重的面部缺陷，而缩微被列为 3 和 4。在 67 名（10.4%） 先证者中发现了 SHH 突变。患者有无叶（28%）、半叶（34%）、大叶（4%） 或缩微（34%） HPE，但 4 类面部缺陷分布均匀，尽管缺损比例较高（15 % 作为整个系列）。24% 的患者发现颅外缺陷，主要是内脏或肾脏/泌尿系统。突变显示出高遗传力（73%），23% 的突变父母有缩微。整个研究的统计分析表明，SHH 基因突变者的脑畸形严重程度与面部特征呈正相关，缩微体与 SHH 突变相关。基于这些结果，梅西耶等人（2011）提出了一种在 HPE 中进行分子分析的算法。

▼ 遗传
------
Ardinger 和 Bartley（1988）报道了一个家族，其中全前脑症的遗传模式似乎是常染色体显性遗传。

奥登等人（1998）审查了涉及至少 1 名受影响儿童的 258 份 HPE 记录，并在 79 个非综合征、非染色体 HPE 家庭中发现了 97 例病例。在 29% 的家庭中发现了高度的家庭聚集。通过分离分析，Odent 等人（1998）得出结论，常染色体显性遗传不完全外显率（主要为 82%，主要和次要为 88%）是最可能的遗传方式。散发病例占68%，预计孤立病例后复发风险为13%～14%。

在家族性全前脑畸形谱系中，Suthers 等人（1999）报告了具有 SHH 基因突变的遗传父母之间的性别比例偏斜，16 人中有 14 人是母亲（p = 0.002）。萨瑟斯等人（1999）还发现在报告的 16 例无其他先天性畸形的单上颌中切牙病例中，13 例为女性（p = 0.0085）。萨瑟斯等人（1999）得出的结论是，具有 SHH 基因突变的男孩可能在中枢神经系统之外发生重大畸形的风险更大，从而降低了他们的生殖健康，解释了观察到的性别比例偏斜。

▼ 群体遗传学
------
在一项针对 86 名荷兰全前脑畸形患者的 4 个基因的靶向筛查研究中，Paulussen 等人（2010）发现 21 个（24%） 在 3 个基因中的 1 个中有杂合突变。3例（3.5%）SHH基因突变，9例（10.5%）ZIC2基因突变（603073），9例（10.5%）SIX3基因突变（603714）。没有人在 TGIF 基因（ 602630 ） 中发生突变。检测到两个缺失，一个包含 ZIC2 基因，另一个包含 SIX3 基因。大约一半的突变是从头发生的；1是种系嵌合体。存在显着的临床变异性，但具有 ZIC2 突变的人的面部畸形往往较轻。7 名父母携带者中有 5 名没有症状，2 名有轻微的 HPE 体征。