淋巴水肿和小头畸形

有证据表明，伴有或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力低下（MCLMR） 的小头畸形是由染色体 10q23 上KIF11 基因（ 148760 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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伴有或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力低下的小头畸形是一种常染色体显性遗传疾病，涉及重叠但可变的中枢神经系统和眼部发育异常。小头畸形的范围从轻度到重度，通常与轻度到中度发育迟缓和特征性面部表型相关，包括上斜的睑裂、宽鼻尖圆、长人中唇薄、下巴突出和耳朵突出。脉络膜视网膜病变是最常见的眼部异常，但也有视网膜皱襞、小眼症、近视和远视散光的报道，有些人没有明显的眼部表型。先天性淋巴水肿，当存在时，通常局限于脚背，奥斯特加德等人，2012 年）。Robitaille 等人（2014）发现 MCLMR 包括更广泛的眼部疾病，包括视网膜脱离和周边视网膜无血管，并注意到与家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR；参见 EVR1, 133780 ） 的表型重叠。

比尔特尔等人（2017）观察了视网膜表型的家族内和个体内变异，并指出一些患者的症状表现过于微妙，无法在常规眼科评估中检测到。在一些家庭中也观察到可变表达和外显率降低（Jones et al., 2014 ; Li et al., 2016）。

常染色体隐性遗传形式的小头畸形与脉络膜视网膜病变已有报道（见251270）。

另见 Mirhosseini-Holmes-Walton 综合征（常染色体隐性小头畸形伴色素性视网膜病变和智力低下；268050），已定位到染色体 8q21.3-q22.1。

▼ 临床特点
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Tenconi 等人报道了伴有脉络膜视网膜病变（一种提示先天性感染的类型）并伴有智力低下的小头畸形（1981）。Warburg 和 Heuer（1983）介绍了 2 兄弟和他们的母亲的病例，他们患有小头畸形和视网膜腔隙性脱色。小头畸形轻微，前额隆起。智力低下是轻微的。5 年随访证明视觉功能稳定（Warburg 和 Heuer，1994）。曼宁等人（1990）报告了可能的第三家族成员的视网膜电图结果。

贾马斯等人（1981）描述了 2 位患有严重小头畸形、小眼球、视网膜皱襞和视力缺陷的兄弟。他们的母亲也是小头畸形，表现出轻度智力低下。杨等人（1987）报道了一个患有小头畸形、小眼球和视网膜皱襞的发育迟缓男孩。他的母亲和姐姐出现小眼炎，妹妹也有小头畸形。角度等（1994）指出Jarmas 等人的患者（1981）和Young 等人（1987）除了小头畸形和脉络膜视网膜发育不良外，还有淋巴水肿。

Leung（1985）在中国家庭 4 代的 5 名成员中描述了小头畸形和淋巴水肿的组合。淋巴水肿在出生时就存在或在出生后不久开始。智力正常。观察到男性对男性的遗传。

Crowe 和 Dickerman（1986）描述了一个小男孩和他的叔叔先天性淋巴水肿与小头畸形有关。母亲、外祖母和祖母的一个妹妹患有小头畸形。该模式与 X 连锁一致，但可能表明常染色体隐性遗传在女性中表达减少；先证者的母亲、祖母和姑姑都是小头畸形。在随附的社论中，Opitz（1986）提出了许多有用的意见。先天性淋巴水肿很常见，代表淋巴管成熟延迟和胎儿定期出现的淋巴水肿清除延迟。“淋巴水肿指甲”，即白色指甲，尤其是脚趾，是一个持续存在的迹象。手和脚的背部以及较早出现水肿的第一指骨上的毛囊粗糙是另一个迹象。胎儿淋巴水肿的异常持续存在通常与先天性张力减退有关，其清除速度快于淋巴水肿。手部淋巴水肿会导致掌侧组织变厚，随后在掌纹和放大镜下会出现许多白线。除了颈背，例如前臂，还可以在身体的其他部位看到毛发样式的变化。梁（1987） 强调在这些情况下的智力正常。

Feingold 和 Bartoshesky（1992）描述了 2 名无关男孩患有小头畸形、淋巴水肿和脉络膜视网膜发育不良。他们得出结论，他们的患者与Leung（1985）报道的患者具有相同的实体，后者患有常染色体显性遗传病，以及McKusick 等人报道的患者（1966）患有常染色体隐性遗传疾病（见251270）。

角度等（1994）介绍了 2 名患有小头畸形、淋巴水肿和脉络膜视网膜发育不良的无关男孩。

科兹马等人（1996）描述了一个来自非血缘沙特家庭的姐妹和兄弟，除了严重的小头畸形（没有智力低下）和淋巴水肿外，还有注意力缺陷障碍。一位兄弟受影响更严重，不能排除X连锁显性遗传。

霍迪克等人（1996）描述了一对患有这种综合症的父子。除了通常的表现外，两者都有小角膜和角膜巩膜交界处的结膜过度生长。父亲患有小眼炎，儿子严重智障。其他常染色体显性遗传综合征家族中未报告小眼炎、小角膜和严重智力低下。

Strenge 和 Froster（1998）描述了一个患有先天性小头畸形和淋巴水肿的男孩。他还有身材矮小，这一特征并未被描述为该综合征的一部分，尽管Fryns 等人报道的 1 名患者存在这种特征（1995）。双侧肢体淋巴水肿伴脚趾甲淋巴水肿在 2 岁时仍存在。4岁时，淋巴水肿开始减轻。在 8 岁时，淋巴水肿仅限于脚趾表面和双脚远端。他的身高在第 3 个百分位；枕额周长为 48 厘米（小于第 3 个百分位数）。精神运动发育正常。

Limwongse 等（1999）对Crowe 和 Dickerman（1986）报告的被认为患有小头畸形-淋巴水肿综合征的家庭进行了随访。他们在多个亲属中发现了具有可变视觉缺陷的脉络膜视网膜发育不良，支持小头畸形、淋巴水肿和脉络膜视网膜病变的组合构成具有可变表达的单一常染色体显性遗传实体的概念。在对Crowe 和 Dickerman（1986）报告的社论评论中，Opitz（1986）提出先证者在出生时和童年时期的面部特征类似于其他患有先天性淋巴水肿相关疾病的患者，即Opitz（ 1986）称为“先天性淋巴水肿相”（厚组织、丰满的脸颊、不发达的鼻梁和眶上脊、厚的内眦褶皱、厚眼睑的双侧下垂和小颌骨）。Limwongse 等（1999）注意到他们 14 岁先证者的面部特征与Sadler 和 Robinson（1993）患有小头畸形和脉络膜视网膜病变的 11 岁患者的面部特征之间存在惊人的相似性。两名患者的耳朵突出，鼻梁宽，鼻尖宽大，鼻孔前倾，唇突出，下巴尖。

阿卜杜勒-萨拉姆等人（2000）指出，已经报道了 40 例伴有脉络膜视网膜病变的小头畸形，其中一些还伴有淋巴水肿等其他特征。他们指出，他们的 2 名患者的面部特征与Limwongse 等人描述的相似，这些患者具有严重的智力低下、癫痫和痉挛等其他特征（见251270）（1999）。

瓦苏德万等人（2005）报道了 3 名具有小头畸形、淋巴水肿、脉络膜视网膜发育不良综合征的所有主要特征的无关男性患者。所有人都具有明显的面部外观，包括上斜的睑裂、宽鼻尖、鼻孔前倾、长人中、薄上唇、尖下巴和突出的耳朵。瓦苏德万等人（2005）指出，这些病例支持 MLCRD 综合征中特征性面部表型的假设。

米尔扎等人（2014）报告了 5 名与 MCLMR 无关的患者。所有 5 人都患有严重的小头畸形，神经影像学上的回旋模式明显简化，双侧脉络膜视网膜病变和发育迟缓。两名患者出生时枕额围（OFC） 正常或轻微偏小，但均出现严重小头畸形，OFC 低于平均值 4 至 7 SD。3 名患者有短暂的先天性淋巴水肿，1 名患者有先天性双侧感音神经性听力损失。2例患者有视神经发育不全，1例患者有视网膜脱离、青光眼和白内障。一些患者的神经影像学显示轴外间隙轻度扩大和胼胝体薄。其他特征包括四肢全身张力减退和张力亢进、拍手、睡眠困难、注意力缺陷多动障碍、癫痫发作、

在 28 名被诊断患有 FEVR 且已知 FEVR 基因没有突变的先证者中，有 4 名，Robitaille 等人（2014）确定了 KIF11 基因中的杂合突变（见分子遗传学）以及暗示 MCLMR 的特征，如小头畸形。每个谱系中至少有 1 名患者表现出通常与 FEVR 相关的一种或多种以下特征：黄斑拖曳、部分视网膜脱离、镰状褶皱或全视网膜脱离。作者建议对年轻时出现部分或完全视网膜脱离的儿童进行轻度至中度小头畸形检查，这可能会导致更精确的诊断和准确的遗传咨询。

琼斯等人（2014）回顾了来自 22 个家庭的 37 名患者与 KIF11 突变相关的表型，其中包括 9 个以前未报告的家庭。在该队列中，32（86%） 名患者患有小头畸形；29 人（78%） 有符合诊断的眼部异常，其中 22 人（59%） 患有脉络膜视网膜病变；17（46%） 人有淋巴水肿；27（73%） 有轻度至中度学习困难；3（8%） 人患有癫痫症；3例（8%）有心脏异常，包括先天性肺动脉瓣增厚、房间隔缺损和卵圆孔未闭。大多数患者表现出特征性的面部畸形，包括上斜的睑裂，宽鼻尖圆，长人中唇薄，突出的大耳朵。父母没有在他们的孩子中看到的相同的畸形特征，表明面部畸形可能随着年龄的增长而变得不那么明显。此外，37 名 KIF11 突变患者中有 3 名（8%） 没有 MCLMR 的临床特征，表明外显率降低。

胡等人（2016）评估了来自 4 个被诊断患有 FEVR 的家庭的 7 名中国患者，这些患者中发现了 KIF11 突变。其中 6 名患者视力严重下降，从 20/250 到对光无反应，但 1 名先证者的父亲无症状，视力为 20/20。眼底变化也有显着差异，并显示出家族内变异，从周边视网膜（无症状父亲）的无血管区域到严重的眼部变化，包括视盘的时间拖拽、镰状视网膜皱襞、视网膜脱离和/或晶状体后纤维化群众。7 名患者中有 4 名存在小头畸形，OFC 的范围为 -4.1 至 -6.4 SDS，第五名患者被其父母报告为小头畸形和智力低下。所有患者均无淋巴水肿。

李等人（2016）报道了 7 名患有 FEVR 和 KIF11 突变的先证者。7 例均出现晚期 FEVR（4 期或以上），3 例表现为单侧小眼炎，1 例出现脉络膜视网膜病变；此外，3 名先证者患有小头畸形。观察到可变的表现力和降低的外显率。

比尔特尔等人（2017）回顾性研究了来自 3 个 KIF11 突变家族的 4 名患者，其中包括Jones 等人先前报道的一名患者（2014）. 仅 1 名患者出现明显的综合征性疾病，但其他 3 名患者出现头围减小等轻微症状。在对这些患者和之前报告的患者进行分析后，作者提出了 4 种不同类型的 KIF11 相关视网膜变化：1 型，亚临床视网膜变化，可能包括视网膜变薄或全场视网膜电图（ERG） 反应降低；2 型，显示视网膜营养不良，光学相干断层扫描（OCT） 和眼底自发荧光（FAF） 成像具有特征性发现；3 型，其中有界限分明的脉络膜视网膜萎缩，主要在血管弓外；和类型 4，具有视网膜皱襞的 FEVR 样表型。比尔特尔等人（2017） 观察到家族内和个体内变异性超过 1 种视网膜亚型的发生，并且还注意到一些患者的症状表现过于微妙，无法在常规眼科评估中检测到。

▼ 遗传
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阿尔齐尔等人（1980）报道了常染色体显性遗传的小头畸形和脉络膜视网膜病变病例。

在萨德勒和罗宾逊（1993）报道的一个家庭中首次观察到男性到男性的遗传，表明常染色体显性遗传；另见罗宾逊和萨德勒（1993）。一位父亲和 2 个儿子受到影响。多囊肾病在家族中呈隔离状态，显然与小头畸形综合征无关。

Limwongse 等（1999）得出结论，小头畸形、淋巴水肿和脉络膜视网膜病变的组合构成了一个具有可变表达的常染色体显性遗传实体。

▼ 分子遗传学
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在 5 名有小头畸形、淋巴水肿和轻度学习困难的无关先证者中，只有 1 名有眼部异常（远视性散光和脉络膜视网膜病变），Ostergaard 等人（2012）进行了全外显子组测序并鉴定了 3 个先证者中KIF11 基因（ 148760 ）截断突变的杂合性（参见，例如，148760.0001和148760.0002）。在另外 9 个不相关的先证者中对 KIF11 基因进行测序揭示了另外 7 个孤立的杂合 KIF11 变体（参见，例如，148760.0003 - 148760.0005）。在所有可用的亲属中评估了 10 个已识别的 KIF11 变体中的每一个；2 例被证明是新出现的，8 例表现出与小头畸形的共分离，其严重程度各不相同，并伴有一系列眼部和淋巴管异常。Ostergaard 等人注意到 MLCRD（小头畸形、原发性淋巴水肿和脉络膜视网膜发育不良）综合征和 CDMMR（脉络膜视网膜发育不良、小头畸形和智力低下）综合征之间存在大量表型重叠（2012）分析了 6 个不相关的 CDMMR 家族中的 KIF11 基因，并在其中的 5 个家族中鉴定了杂合突变（参见，例如，148760.0006）；1 突变与先前在小头畸形和淋巴水肿家族（ 148760.0001 ） 中发现的无义突变相同。奥斯特加德等人（2012）得出结论，MLCRD 和 CDMMR 综合征应被视为具有可变临床特征的单一实体。

在 12 名具有 MCLMR 特征的患者中，有 5 名，Mirzaa 等人（2014）在 KIF11 基因中鉴定了 5 个不同的从头杂合突变（参见，例如，148760.0007 - 148760.0008）。

在 5 名 MCLMR 患者中，他们最初被诊断为 FEVR 并且没有任何已知的 FEVR 基因突变，Robitaille 等人（2014）在 KIF11 基因中鉴定了 4 个不同的杂合突变（参见，例如，148760.0009 - 148760.0010）。第一个突变（E470X；148760.0009）通过全外显子组测序发现，其他突变通过Sanger测序发现。此外，作者筛选了 3 名可能诊断为 MCLMR 的先证者的 KIF11 基因突变，并在来自阿卡迪亚血统家族的先证者中有 4 名受影响成员，他们确定了错义突变的杂合性。

胡等人（2016）分析了 814 名患有各种眼病的中国先证者的全外显子组测序导致的 KIF11 基因的潜在致病变异，其中 34 名被诊断为 FEVR。他们鉴定了 4 名具有 KIF11 杂合截短变异体的 FEVR 先证者（参见，例如，Q744X, 148760.0011）。4 名先证者中的 3 名被发现是小头畸形，第四名有小头（OFC -1.3 SDS）；1 名智力低下，无淋巴水肿。

在 142 名被诊断为 FEVR 的先证者中，Li 等人（2016）分析了 6 个 FEVR 相关基因并鉴定了 7 个在 KIF11 基因中具有杂合突变的先证者。7 名患者均出现晚期 FEVR（第 4 或 5 期），3 名患者出现单侧小眼炎，1 名患者出现脉络膜视网膜病变；此外，3 名先证者患有小头畸形。其中五个突变是从头发生的；其余 2 个家族分别表现出错义和移码突变的可变表达性和不完全外显率，其中 1 个杂合亲本仅表现出轻微的临床表型，另一个携带者亲本不受影响。

在 31 个临床诊断为 FEVR 的中国家系中，Rao 等人（2017）分析了 6 个 FEVR 相关基因并确定了 12 个先证者的突变。他们在一名同样表现出小头畸形的 2 岁男孩的 KIF11 基因中发现了一个 4 bp 从头缺失。

待确认的关联

有关 MCLMR 与 CDK19 基因单倍剂量不足之间可能关联的讨论，请参见614720。