ROBINOW 综合征

有证据表明常染色体显性遗传 Robinow 综合征-1（DRS1） 是由染色体 3p14 上WNT5A 基因（ 164975 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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Robinow 综合征是一种罕见的骨骼发育不良综合征，其特征在于类似胎儿面部的畸形特征、中肢短缩、男性外生殖器发育不良以及肾和椎体异常（Roifman 等人总结，2015 年）。

有关 Robinow 综合征遗传异质性的讨论，请参阅 RRS（ 268310 ）。

▼ 临床特点
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罗宾诺等人（1969）报道了一个遗传了超过 6 代的矮小症家族。因前额凸出、鼻梁下陷、四肢短小，建议软骨发育不全（ACH；100800）；然而，脊柱和骨盆的影像学检查结果几乎正常。其他特征包括眶间距离增加和牙齿排列不齐。受影响女性的正常阴道分娩是可能的。没有男性对男性遗传的实例。作者指出与 Aarskog-Scott 综合征（ 305400 ） 的相似之处；然而，Aarskog-Scott 综合征中的“鞍状阴囊”可能是主要的鉴别特征。

沃灵顿等人（1973）和Vera-Roman（1973）强调了阴茎和半椎体小或缺失的发生。

李等人（1982）研究了 4 名 Robinow 综合征患者。新发现包括：（1）正常的青春期男性化，小阴茎持续存在；（2）青春期后男性促卵泡激素（见136530 ）水平升高，血清促黄体生成素（见152780 ）对促性腺激素刺激反应亢进，提示部分原发性性腺机能减退；（3）生殖器皮肤成纤维细胞中5-α-还原酶（见607306 ）和雄激素受体（ 313700 ）活性正常；（4） 正常至临界成人身高。女性的性腺功能和生育能力似乎正常；因此，可以解释缺乏男性对男性的遗传。Lee 等人观察到的两只成年雄性（1982）身高分别为 170 厘米和 161.7 厘米。在童年时期，对于正常男孩来说，两者都沿着第 5 个百分位增长。公布的 2 名患者中较高者的照片显示手臂的顶体短臂、正常男性化、小阴茎和特征性面部（眼距过大、中面部发育不全和嘴巴宽）。

弗里德曼（1985）中描述Aarskog综合征，丽格综合征（鲜明的脐变化180500），和Robinow综合征。他引用了Cullen（1916）关于脐部的著名专着，其中有 Max Broedel 的插图。

贝恩等人（1986）建议短小体不是一个基本特征。他们报告了一个父亲、儿子和女儿的面部特征，但四肢正常。父亲身高173厘米，身体比例正常。他有一个“小而功能齐全的阴茎”。女儿在 3 个月大时患有尿路感染，随后发现双侧肾脏瘢痕形成并伴有 IV 级膀胱输尿管反流。儿子有典型的“胎儿”面容，小阴茎，右侧睾丸未降，右侧髋关节脱臼。父亲显然代表了一种新的突变；在他怀孕时，他的父亲52岁。

Israel 和 Johnson（1988）使用 8 个角度测量开发了颅面轮廓，以研究 4 个患有 Robinow 综合征的家庭成员。概况显示受影响同胞之间的相关系数很高，这是一个特别惊人的发现，因为通过这些测量，正常家庭中的大多数同胞相关性都很低。

Butler 和 Wadlington（1987）报道了 2 例患者，对先前报道的 3 例病例进行了 13 年的随访，并回顾了文献中的 32 例病例。常染色体显性遗传3个家系8人，1个家系男传男；来自4个家族的8个同胞的出现表明常染色体隐性遗传。在具有不同遗传模式的个体之间没有发现临床差异。

图尔肯等人（1996）描述了一个 1 个月大的男孩，他的脸像胎儿一样，四肢中段缩短，尿道短，前部囊性扩张（另见268310）。此外，他的外生殖器不寻常：他的阴茎看不见，左侧有一个大的腹股沟疝。触诊时，有阴茎组织，给人一种“阴茎埋藏”的印象。

坎塔普特拉等人（1999）描述了一个 11 岁的泰国男孩具有典型的 Robinow 胎面综合征显性形式的特征和一个具有典型隐性形式异常的新生白人女孩。男孩有一些新发现的体征，包括交通性脑积水、鼻窦发育不良、牙根短、牙髓腔狭窄而厚底、乳头发育不全、第二至第五脚趾的中指骨缺失、第二和第五脚趾的锥形骨骺无名指和第五脚趾，第四和第五指的单折痕，无名指的斜指，畸形的脐部和披肩阴囊。

Patton 和 Afzal（2002）比较了 Robinow 综合征常染色体显性和常染色体隐性形式的临床特征。隐性罗宾诺综合征往往更严重。

马泽乌等人（2007） 分别报告了 37 和 51 名隐性和显性 Robinow 综合征患者的详细临床特征。超过 75% 的任何一种类型的患者都有眼距过宽、鼻梁大、鼻子短上翘、面部中部发育不全、中肢短缩、短指、斜指、小阴茎和身材矮小。超过 75% 的隐性形式患者存在半椎体和脊柱侧弯，但少于 25% 的显性形式患者存在半椎体和脊柱侧弯。脐疝（32%） 和多生牙（10%） 仅见于优势型患者。

贝拉吉等人（2011）比较了 9 名显性 Robinow 综合征患者和 3 名隐性 Robinow 综合征患者的颅面和口内表型。尽管存在重叠，特别是在最常见的特征方面，例如眼距过长、短而宽的鼻子和前倾的鼻孔，但隐性障碍患者的颅面畸形更为严重。相比之下，显性疾病患者的口腔内特征更为严重，包括宽磨牙后牙槽嵴、牙槽嵴变形、咬合不正、牙龈肿大、牙齿拥挤和牙齿发育不全。在这两种类型中，老年人的面部特征变得不那么明显。贝拉吉等人（2011） 建议通过注意牙槽嵴变形模式和其他口腔特征严重程度的差异可以增强鉴别诊断。

▼ 遗传
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Robinow 综合征有显性和隐性（ 268310 ） 两种形式。

沃灵顿等人（1973）描述了一个受影响的兄弟姐妹，父母正常，非近亲。

Vallee 等人记录了显性遗传（1982）描述了一对母子的 Robinow 综合征。

Robinow（1991）认为“his”综合征的主要形式可能非常罕见。巴尔奇等人（1991）报道了 14 名患者，其中只有 1 名是近亲结婚的后代，Robinow（1991）引用了捷克斯洛伐克布拉迪斯拉发的 Baxova 的话说，这种情况在捷克斯洛伐克并不罕见，所有病例都发生在近亲吉普赛父母（见Baxova 等人，1989 年）。Robinow（1991）也有来自沙特阿拉伯和科威特的隐性病例报告。此外，他指出，一些被认为是优势品种的病例可能是 Maroteaux（ 164745 ）异型增生病例，其中包括 2 例贝恩等人（1986）。

▼ 分子遗传学
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注意到 Wnt5a 缺失小鼠表现出 Robinow 综合征的特征，并且 WNT5A 与 ROR2（ 602337 ）相互作用，后者在常染色体隐性遗传 Robinow 综合征（ 268310 ） 中发生突变，Person 等人（2010）分析了Robinow 等人最初报道的常染色体显性遗传 Robinow 综合征家族中受影响成员的 WNT5A 基因（1969）。他们鉴定了致病性杂合突变（C182R；164975.0001）。WNT5A 基因中的不同杂合突变（C83S; 164975.0002） 是在一名不相关的患者身上发现的，该患者散发着这种疾病。在另外 23 名临床诊断为显性 Robinow 综合征的无关患者中未发现 WNT5A 基因突变，这表明存在遗传异质性。斑马鱼胚胎中的功能表达分析表明突变蛋白代表亚形等位基因，而不是显性负突变。这些发现表明 WNT5A/ROR2 通路与人类颅面、骨骼和生殖器发育有关。

在 3 个常染色体显性遗传 Robinow 综合征家族的受影响成员中，Roifman 等人（2015）在 WNT5A 基因中发现了 2 个不同的杂合错义突变（Y86C，164975.0003和 C69Y，164975.0004）。第一个家族的突变是通过全外显子组测序发现的。没有进行变体的功能研究，但分子模型表明迄今为止发现的所有 4 种突变，包括Person 等人报告的突变（2010），发生在蛋白质的一侧。

▼ 动物模型
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大石等人（2003）发现 Wnt5a-null 和 Ror2（ 602337 ）-null 小鼠都表现出侏儒症、面部异常、四肢和尾巴短、肺和生殖器发育不良以及室间隔缺损。体外结合测定显示 Wnt5a 与 Ror2 结合并激活非经典 Wnt 通路。研究结果表明 Wnt5a 和 Ror2 在物理和功能上相互作用，并表明 Ror2 作为 Wnt5a 的受体激活非经典 Wnt 信号。