FILIPPI 综合症

有证据表明 Filippi 综合征（FLPIS） 是由染色体 2q13 上CKAP2L 基因（ 616174 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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Filippi 综合征的特征是身材矮小、小头畸形、并指畸形、智力障碍和面部畸形，包括前额隆起、鼻梁宽阔突出和鼻翼耀斑减弱。常见特征包括隐睾、言语障碍和第五指的斜指，一些患者表现出视力障碍、多指、癫痫和/或外胚层异常，例如指甲发育不全、长睫毛、多毛和小齿症（Hussain 等人的总结）。 ，2014 年）。

▼ 临床特点
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斯科特等人（1971）描述了 3 兄弟患有智力低下的颅指综合征。母亲和外祖母在脚趾 2 和 3 之间有软组织并指。父亲和母亲在他们第一个孩子出生时分别为 46 岁和 31 岁。躯体和精神发育迟缓。从出生开始，面部就异常，有短头畸形、小而窄的鼻子、“受惊”的外表、浓密的头发，在太阳穴和鬓角区域的头发延伸异常远，睫毛长，眉毛浓密，下颌骨有点短。手指异常是脚趾 2 和 3 之间以及手指 2、3 和 4 之间的软组织并指。手上的皮纹图案被认为是不寻常的。因为这种疾病发生在 3 兄弟身上，Scott 等人（1971） 建议X连锁遗传。

Filippi（1985）描述了 8 位同胞中有 3 位（2 男孩，1 女孩）的明显不同的综合征，其父母健康，没有血缘关系。受影响的个体有明显的第 3 和第 4 指的并指，第五指的斜指和第 2、3 和 4 的脚趾并指。有小头畸形和严重的身心障碍。鼻子有一个宽阔的基部，类似于 Waardenburg 综合征。

洛伦兹等人（1990）报道了他们指定的 Scott 颅面指征综合征，该男孩的母亲患有第 2 和第 3 脚趾的双侧皮肤并指。男孩手部的照片显示第 2、3 和 4 指（尤其是第 3 ） 和脚趾 2-4 的并指。照片中母亲脚趾的并指显得非常轻微。

泽雷斯等人（1992）描述了一个 2 岁男孩智力低下、出生后身材矮小、出生后小头畸形、小房间隔缺损、面部畸形、手的 2/5 和脚的 1/4 并指和手指短中指2 和 5。

Meinecke（1993）描述了一个 18 岁的男孩和他 15 岁的妹妹患有相同的综合征。他们表现出产前和产后身材矮小、小头畸形、中度至重度智力低下以及手脚皮肤并指畸形。此外，他们还表现出一张轻度畸形但显然具有特征的脸。放射学上，手和脚显示短指，掌骨和跖骨受影响最严重。

Toriello 和 Higgins（1995）得出结论，该男孩的适当诊断是 Filippi 综合征，该男孩表现出低出生体重、先天性小头畸形、多处轻微面部异常、腭裂、手指和脚趾的软组织并指以及中度至重度智力低下。

苍鹭等（1995）报道了一个 9 岁女孩的案例，其父母是直表表兄弟突尼斯人，她患有小头畸形、脚趾的皮肤并指畸形，中度智力低下并伴有明显的言语障碍。面部显示鼻根高，放射学显示骨骼异常：桡骨头发育不良和肘部脱位；2 块腕骨的结合和第五指的短中指。

Fryer（1996）描述了 2 兄弟的产前和产后发育迟缓、小头畸形、手指和脚趾并指（弟弟只有脚受累）、隐睾症，并且只有轻微的学习困难。

威廉姆斯等人（1999）描述了 3 名与 Filippi 综合征无关的患者。所有人都有小头畸形、轻微的面部异常、手指的并指畸形、生长障碍和发育迟缓。一名患者还患有多指症，此前在 Filippi 综合征中没有报道过这种情况。

弗朗切斯基尼等人（2002）报道了一名具有 Filippi 综合征特征的患者。他们将她的特征与其他报道的患者（包括 11 名男性和 5 名女性）的特征进行了比较，并强调了鼻梁的奇特和特殊形状。发现从很小的时候就存在高鼻梁。掌指轮廓显示所有掌骨和近端第一指骨的特殊短小。弗朗切斯基尼等人（2002）还将所有 17 例 Filippi 综合征的临床发现与其他“颅指综合征”的临床发现进行了比较。

施德莱特等人（2002）描述了波斯尼亚裔的 2 兄弟，他们的手指和/或脚趾并指、小脑萎缩、轴性肌张力减退、肢体肌张力亢进和严重的智力低下。

Sharif 和 Donnai（2004）报告了 2 名与 Filippi 综合征无关的儿童。两者都表现出典型的面部畸形、手指和脚趾并指、生长迟缓、出生后小头畸形和发育迟缓，尤其是言语发育迟缓。此外，两个孩子的牙齿和头发都不寻常。作者提出，神经系统和外胚层受累可能是该综合征未被充分认识的特征。

米兰尼等人（2007）报道了一个女孩，出生于无关的意大利患者，其表型最让人联想到 Scott 综合征。她在第二学期出现宫内发育迟缓，3岁时出现小体型和小头畸形。她的精神运动发育严重延迟，在 3.5 岁时学会走路，社交互动和动作刻板。畸形特征包括细毛、长长的睫毛、眼距过长、鼻尖呈球状、前倾的耳朵和螺旋线过度弯曲、人中浅、嘴唇薄、牙齿小而间距大，以及全身多毛症。双侧脚趾 2 和 3 严重并指，这也在母亲和祖父中发现。脑部MRI显示Chiari I型畸形。她在 4 岁时有一次癫痫发作。此外，米兰尼等人（2007）指出Lorenz 等人报告的患者（1990）还延迟了骨龄。尽管米兰尼等人（2007）支持具有可变表达性的疾病的显性遗传，女性中的疾病的发生反对这一点（ Sobreira, 2013 ）。

巴塔利亚等人（2008）发表了 Filippi 综合征儿童的 MRI 图像，该儿童是健康的非血缘父母的后代，显示蛛网膜下腔和侧脑室弥漫性扩大，并存在巨大脑池。

对于类似的颅指综合征，请参阅251255和615236。

▼ 遗传
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在对 17 例 Filippi 综合征的回顾中，Franceschini 等人（2002）发现至少有 3 份报告显示，男性和女性均受累，并且谱系模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘
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在一个患有 Filippi 综合征的撒丁岛家庭中，最初由Battaglia 等人报道（2008），侯赛因等（2014）进行了全基因组连锁分析，并通过血统鉴定了几个纯合子区域，染色体 1、2、5、7 和 16 上的最大参数 lod 得分为 2.4。单倍型分析显示染色体 2q13 上有一个 0.93-Mb 的纯合子区域。

▼ 分子遗传学
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使用来自患有 Filippi 综合征的撒丁岛家族的 2 个受影响兄弟的 DNA，最初由Battaglia 等人报道（2008），侯赛因等（2014）进行了全外显子组测序并确​​定了染色体 2q13 上 CKAP2L 基因 1-bp 插入的纯合性（ 616174.0001 ）；桑格测序证实了该突变，并证明了家族中与疾病的分离。对另外 8 名患有 Filippi 综合征的先证者的 CKAP2L 进行测序显示纯合性或复合杂合性用于截断来自 4 个家族（ 616174.0002 - 616174.0006 ）的先证者的突变，其中包括最初由Sharif 和 Donnai描述的巴基斯坦男孩（2）以及之前由Fryer（1996）报道的英国家庭。每个家族中的突变与疾病隔离。所有受影响的个体都表现出小头畸形、身材矮小、典型的面部畸形、并指畸形和智力障碍。然而，宫内生长受限以及出生时显着的小头畸形似乎是 CKAP2L 基因双等位基因突变个体的特征。