牙釉质发育不全 1E型

这种发育不全的牙釉质发育不全（AI1E） 是由编码牙釉蛋白（AMELX; 300391 ）的基因突变引起的。

▼ 说明
------
釉质发育不全是牙釉质形成的遗传缺陷，显示出临床和遗传异质性。在发育不良型 AI 中，牙釉质具有正常硬度，但未发育至正常厚度。牙釉质的薄使得牙齿显得小。从放射学上看，牙釉质通常与牙本质形成对比。牙釉质的表面可以变化，呈现光滑、粗糙、凹坑或局部形式（Witkop，1988）。

▼ 临床特点
------
Witkop（1957）是第一个描述人工智能不成熟形式的人。在这种形式下，两个牙列都会受到影响。在男性中，乳牙是不透明的磨玻璃白色，副牙是斑驳的黄褐色和白色。牙釉质厚度正常，适度柔软，在 X 光片上与牙本质无对比。牙齿比正常牙齿更容易碎裂和磨损，但牙釉质的损失不像低钙化形式那么快（Witkop 和 Sauk，1976 年）。由于这种形式的牙齿外观，被称为白雪皑皑（Witkop 和 Sauk，1976 年；Escobar 等人，1981 年）） 在其最明显的形式中，有时会与氟中毒混淆。这种情况已在饮用水中基本不含氟化物的地区观察到，并且在居住在该国不同地区的家庭成员中发生了 3 代（Witkop 和 Rao，1971 年）。

Rushton（1964）、Witkop（1967）和Sauk 等人（1972）指出受影响的男性和杂合女性的差异可能是基于里昂现象。受影响的男性只有一层非常薄、光滑的牙釉质，看起来几乎是同质的。雌性的牙釉质部分更厚，使牙齿具有垂直凹槽的外观。女性参与的广泛差异也与里昂假设一致。

Backman（1988）描述了来自瑞典北部一个县的 51 个家庭的釉质发育不全的临床表现。其中两个家族，家族 22 和 41，后来被发现在 AMELX 基因中有突变（见300391.0002和300391.0001， 分别）。家庭22在3代中有7个受影响的个体。所有 5 只雌性都有发育不全的 AI，但牙釉质表面差异很大：2 只是粗糙的，3 只是有凹坑的。在所有 5 颗牙齿中，有些牙齿似乎没有受到影响。被研究的 1 名男性患有 AI 发育不全，釉质薄而光滑。41家族4代共17人。5 名恒牙男性和 1 名乳牙男孩被描述为 AI 不成熟。一些携带者的女性有垂直脊的牙齿，正常和发育不良的牙釉质交替带，主要出现在前牙上。还存在斑驳的不透明白色区域，表明矿化不足。牙釉质缺损的强度和程度因牙齿而异，也因女性而异。

胡等人（2012）描述了 2 个家族分离具有特征性白雪皑皑的牙釉质表型的 X 连锁釉质发生不全症。受影响的家庭成员的牙釉质表现出微小的变化，但相对于侧牙表面，牙尖尖端和边缘脊上的牙釉质层较厚。

▼ 遗传
------
Schulze 和 Lenz（1952）、Schulze（1957）和其他人指出，牙釉质发育不全的一种形式是 X 连锁的。

▼ 测绘
------
在 2 个具有 X 连锁釉质发育不全的瑞典大家族（谱系 22 和 41 最初由Backman 和 Holmgren描述，1988 年）中，Lagerstrom 等人（ 1989 , 1990 ） 通过证明与 DXS85 没有重组，将基因座定位到 Xp22；最大 lod 分数 = 4.45 在 theta = 0.00。

在 3 个受影响家庭中的 2 个家庭中，Aldred 等人（1992）发现了与 Xp22 标记连锁的有力证据；对于 DXS16 远端 AIH1 2 cM 的位置，使用多点连锁分析，2 个家族的组合最大 lod 得分为 7.30。然而，第三个家族显示了反对连锁的重要证据，并且强烈建议与 DXS144E 和 F9（ 300746 ）连锁，而没有与这些标记中的任何一个进行重组。多点连锁分析中的峰值 lod 分数在 theta = 0 处为 2.84。这被认为是将他们称为 AIH3（参见301201）的基因座置于Xq22-q28。奥尔德雷德等人（1992） 观察到在与 Xp 相关的 2 个家族中，每个家族中同性别成员的临床表现相似，而在第三个 Xq 相关家族中，每个性别的受影响成员的临床特征差异更大。

▼ 分子遗传学
------
通过 Southern 印迹分析，Lagerstrom 等人（1991）证明了在具有牙釉质发育不全的低矿化形式的男性中牙釉蛋白基因（ 300391.0001 ）的缺失延伸超过 5 kb 。携带者女性是杂合的分子缺陷，似乎包括基因的至少 2 个外显子。通过聚合酶链反应（PCR） 分析验证了缺失的程度。在所分析的亲属的 15 名成员中建立了突变与疾病的分离。拉格斯特罗姆-费默等人（1995）指出，该家族的受影响成员的牙釉质厚度正常，但矿化程度差，因此比正常人更软。这与 9 bp 缺失患者的薄釉质发现形成对比。300391.0003）。他们展示了对比牙齿外观的照片。

金等人（2004）描述了 AMELX 信号肽编码区的2 个突变（300391.0010和300391.0011）。预计这些突变会干扰牙釉蛋白的分泌。金等人（2004）指出，由这些信号肽突变引起的常见表型是牙釉质发育不全，前牙切缘畸形。牙釉质似乎已正常矿化，并与 X 光片上的牙本质形成对比。

在 2 个家族的受影响成员中，X 连锁的釉质发育不全具有特征性的白雪皑皑的牙釉质表型，Hu 等人（2012）确定了整个 AMELX 基因和 ARHGAP6 基因部分的缺失，即土耳其家族中的替代 ARHGAP6 启动子 1c 和 1d（ 300391.0012 ） 和东欧家族中的 ARHGAP6 启动子 1d 和外显子 2。通过 RT-PCR 分析，Hu 等人（2012）表明 ARHGAP6 启动子在成釉细胞中没有活性，表明它们的缺失不太可能影响土耳其家族中正在发育的牙齿。外显子 2 的缺失可能阻止了 ARHGAP6 在东欧家族中的表达。尽管 ARHGAP6 在小鼠的分泌期成釉细胞和釉质器官上皮中表达，但Hu 等人（2012）得出的结论是，表型是由 AMELX 的缺失引起的，并且 ARHGAP6 表达的丧失并没有明显改变牙釉质缺陷的严重程度。

▼ 动物模型
------
巴伦等人（2010）描述了小鼠 Amelx 的釉质细胞外基质蛋白的三酪氨酰域中的 tyr64 到他的错义突变。受影响的动物有严重的牙釉质生物矿化缺陷，与发育中的牙釉质基质中缺乏全长牙釉蛋白、成釉细胞表型丧失、成釉细胞凋亡增加和多细胞团形成有关。受影响的成釉细胞表达但未能分泌全长牙釉蛋白，导致内质网/高尔基体充血。免疫组织化学分析揭示了受影响细胞中牙釉蛋白和成釉细胞的积累。Ambn 的共转染（ 601259）） 和突变体 Amelx 在真核细胞系中显示出细胞内异常和增加的细胞毒性，与用野生型 Amelx、突变体 Amelx 或 Ambn 单独转染或同时转染野生型 Amelx 和 Ambn 的细胞相比。巴伦等人（2010）假设通过牙釉蛋白三酪氨基基序介导的细胞内蛋白质-蛋白质相互作用可能是支持这个 AI 例子中分子发病机制的关键机制因素。