后肢痛症伴盆腔和肺发育不良综合征

有证据表明后肢痛症伴盆腔和肺发育不良综合征（PAPPAS） 是由染色体 17q21 上TBX4 基因（ 601719 ）的纯合突变引起的。

▼ 说明
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骨盆和肺发育不良综合征（PAPPAS）的特征是下肢缺如、骨盆骨严重发育不全或缺失、骶骨发育不全，以及肺发育不全伴肺分割缺损。还观察到不明确的生殖器（Kariminejad 等人，2019 年）。

TBX4 基因中的杂合突变会导致伴有或不伴有肺动脉高压的坐骨足足髌骨综合征（ICPPS; 147891 ）。

▼ 临床特点
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米肖等人（1995）描述了一个法裔加拿大家庭，其中 3 名男女胎儿都有上肢畸形，下肢严重发育不良。在第一个胎儿中，双上肢和右下肢均缺失与左侧股骨短有关。尸检未发现内脏缺陷。第二胎显示上肢畸形和单股严重发育不良的股骨。第三胎上肢迟钝，下肢终末横断。在最后 2 例中无法进行尸检。作者指出，仅在少数几个家庭中记录了复发性阿米利亚，并且最常与一组不同的畸形有关。

贝尔梅霍-桑切斯等人（2011）报道，与阿梅利亚相关的最常见缺陷是其他类型的肌肉骨骼缺陷、肠道缺陷、一些肾脏和生殖器缺陷、口腔裂隙、心脏间隔缺陷和无脑畸形。

卡里米内贾德等人（2019）报道了来自 2 个伊朗近亲家庭的 4 个受影响的胎儿，这些胎儿没有后肢以及骨盆和肺发育不全。家系 1 第一次怀孕足月产死胎，生殖器不明确，下肢未形成。没有进行超声检查、摄影或尸检。第二次和第三次怀孕产生了健康的男孩。第四次妊娠产前超声显示下肢缺失，终止妊娠；没有进行尸检。第5次怀孕，15周时超声检查下肢缺如，盆骨严重发育不全，终止妊娠。尸检显示下肢完全缺失、肛门闭锁、生殖器模糊、直肠会阴瘘、上肢肌肉发育不全、发育不全的肺有分割缺陷，外耳道闭锁。显微镜检查结果包括肺严重发育不全，无明显分化。X 线检查证实完全没有下肢，也没有盆骨和骶骨发育不良。在家庭 2 中，第一次怀孕生了一个健康的女孩，第二次流产了。第三次妊娠的产前超声显示胎动减少，双侧股骨、胫骨和腓骨缺失。终止妊娠且未进行尸检。作者将临床实体命名为“骨盆和肺发育不良综合征（PAPPAS）的后肢畸形”。X 线检查证实完全没有下肢，也没有盆骨和骶骨发育不良。在家庭 2 中，第一次怀孕生了一个健康的女孩，第二次流产了。第三次妊娠的产前超声显示胎动减少，双侧股骨、胫骨和腓骨缺失。终止妊娠且未进行尸检。作者将临床实体命名为“骨盆和肺发育不良综合征（PAPPAS）的后肢畸形”。X 线检查证实完全没有下肢，也没有盆骨和骶骨发育不良。在家庭 2 中，第一次怀孕生了一个健康的女孩，第二次流产了。第三次妊娠的产前超声显示胎动减少，双侧股骨、胫骨和腓骨缺失。终止妊娠且未进行尸检。作者将临床实体命名为“骨盆和肺发育不良综合征（PAPPAS）的后肢畸形”。终止妊娠且未进行尸检。作者将临床实体命名为“骨盆和肺发育不良综合征（PAPPAS）的后肢畸形”。终止妊娠且未进行尸检。作者将临床实体命名为“骨盆和肺发育不良综合征（PAPPAS）的后肢畸形”。

Ranganath 等人（2020）描述了一个近亲印度家庭，其中 3 次妊娠因产前检测到的胎儿异常的相同模式而终止，包括骶骨和下肢不显像、左心发育不全和双侧肾盂扩张。第三个胎儿在妊娠 17 周时终止，进行尸检，结果显示颅面畸形，包括高额头、宽鼻伴鼻翼发育不良、颧骨发育不全、低位耳朵和颌骨后缩。胸廓解剖显示双侧肺发育不良、左心发育不良和主动脉发育不良。此外，双肾增大，盆腔系统扩张，输尿管扩张曲折，符合双侧输尿管积水。虽然在外部注意到一个突出的水肿阴茎，提交人称，胎儿显示出正常的女性内生殖器结构；未报告核型分析。全身X光片显示骶骨和双下肢骨完全缺失。基本的 nubbin 样下肢结构的组织病理学显示明显的生长板异常，细胞成分和透明软骨紊乱。

▼ 遗传
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Kariminejad 等人报道的家庭中 PAPPAS 的遗传模式（2019）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 群体遗传学
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贝尔梅霍-桑切斯等人（2011）使用从 1968 年到 2006 年间从 1968 年到 2006 年从除非洲以外的所有大陆的 20 个先天性异常监测计划收集的数据，描述了先天性畸形的流行病学，具体取决于计划。对病例报告的临床信息进行了彻底审查，以确定那些严格符合阿米利亚定义的病例。排除有羊膜带或肢体-体壁复合体的患者。主要的流行病学分析侧重于孤立病例（约三分之一）和具有多种先天性异常（MCA）的病例（三分之二）。在 23,110,591 例活产、死产以及某些项目中因胎儿异常而选择性终止妊娠的病例中，共确定了 326 例阿米利亚病例。总患病率为 1.41/100，000（95% 置信区间 1.26-1.57）。只有中国、北京和墨西哥 RYVEMCE 的总患病率显着高于这一总体总患病率。一些注册不足可能会影响某些计划的总流行率。活产病例占总数的 54.6%。在单体性病例中（占非综合征性消融病例的 65.2%），双侧受累程度相同，上肢（53.9%）受累频率稍高。最有趣的发现之一是 20 岁以下母亲的后代中阿米利亚的患病率较高。69% 的病例有 MCA 或综合征。一些注册不足可能会影响某些计划的总流行率。活产病例占总数的 54.6%。在单体性病例中（占非综合征性消融病例的 65.2%），双侧受累程度相同，上肢（53.9%）受累频率稍高。最有趣的发现之一是 20 岁以下母亲的后代中阿米利亚的患病率较高。69% 的病例有 MCA 或综合征。一些注册不足可能会影响某些计划的总流行率。活产病例占总数的 54.6%。在单体性病例中（占非综合征性消融病例的 65.2%），双侧受累程度相同，上肢（53.9%）受累频率稍高。最有趣的发现之一是 20 岁以下母亲的后代中阿米利亚的患病率较高。69% 的病例有 MCA 或综合征。

▼ 分子遗传学
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在 2 个不相关的伊朗近亲家庭中，多个胎儿表现出下肢缺失和骨盆和肺发育不全，Kariminejad 等人（2019）确定了 TBX4 基因中的突变。在第一个家庭中，一个无义突变（Y113X；601719.0010）存在于受影响胎儿的纯合子和第二个表亲父母的杂合子中，而两个健康的儿子没有携带该突变。在第二个家庭中，错义突变（Y127N）在第一代表亲的杂合性中存在，而在健康的孩子中没有发现；无法从受影响的胎儿获得 DNA。因为已知 TBX4 中的杂合突变会导致坐骨足足髌骨综合征（ICPPS; 147891），作者检查了两个家庭的父母，并观察到家庭 1 父母的 ICPPS 的“经典”发现，而他们的 2 个健康儿子并不存在，还注意到家庭 2 父母的 ICPPS 特征“与”一致。

在一个有 3 个胎儿患有 PAPPAS 的印度家庭中，Ranganath 等人（2020）确定了受影响胎儿中TBX4 基因（W134X; 601719.0011 ） 中无义突变的纯合性。近亲父母对突变是杂合的；两者都表现出与轻度 ICPPS 一致的特征。