SCHIMMELPENNING-FEUERSTEIN-MIMS 综合征

Schimmelpenning-Feuerstein-Mims（SFM） 综合征可由染色体 11p15 上的 HRAS（ 190020 ） 基因、染色体 12p12 上的 KRAS（ 190070 ） 基因的合子后体细胞突变引起，或染色体 1p13 上的 NRAS 基因（ 164790 ）。

孤立的皮脂腺痣（见162900）可由几种基因的体细胞突变引起，包括 HRAS 和 KRAS。

▼ 说明
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Schimmelpenning-Feuerstein-Mims 综合征，也称为线状皮脂腺痣综合征，其特征是皮脂腺痣，通常在面部，与中枢神经系统的不同同侧异常、眼部异常和骨骼缺陷相关（Happle总结，1991 年和恩斯特等人，2007 年）。线性皮脂腺痣遵循 Blaschko 的线条（Hornstein 和 Knickenberg，1974；Bouwes Bavinck 和 van de Kamp，1985）。所有病例都是零星的。该综合征被认为是由通过体细胞嵌合体存活的常染色体显性致死突变引起的（Gorlin 等，2001）。

▼ 临床特点
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Feuerstein 和 Mims（1962）描述了 2 名与癫痫、局灶性脑电图异常和智力低下相关的面部中线线状皮脂腺痣患者。Mehregan 和 Pinkus（1965）概述了类器官痣的自然历史。第一阶段的特征是脱发，没有或原始的毛囊和许多小的发育不全的皮脂腺。在青春期，皮脂腺增生，皮损呈疣状。良性或恶性肿瘤在后期发展。

Zaremba（1978）回顾了 37 例报告的这种疾病病例，用不同的术语和名称描述。他还回顾了 Jadassohn 的 19 世纪原始出版物，并得出结论，它是如此优秀和广泛，以至于他的名字应该被附加到这种疾病上。他提议将该病症称为“Jadassohn naevus phakomatosis”（JNP）。扎伦巴等人（1978）根据他们自己的经验报道了 2 个案例。其中一名患者需要神经外科干预，并报告了大脑的组织学变化。

贝克等人（1987）报道了 4 名患有表皮痣综合征和神经系统表现的患者，包括智力低下、癫痫、眼科异常、颅内动脉瘤和脑孔囊肿。对 60 例报告病例的回顾表明，中枢神经系统并发症更可能与头部的表皮痣有关，并且异常通常发生在皮肤病变的同侧。

Monk 和 Vollum（1982）报告母女患有头皮 Jadassohn 皮脂腺痣。他们认为这是首次报道的家族性事件。Hamm 和 Happle（1986）在母女中描述了一种类似的情况，即炎性线状疣状表皮痣。在一个黑人、他的女儿和一个孙女身上，Sahl（1990）描述了头皮的皮脂腺痣。祖父的痣中出现了基底细胞癌。贝内代托等人（1990）描述了一个男孩和他同母异父的兄弟的疾病。

Dodge 和 Dobyns（1995）描述了一个女孩，父母无血缘关系，患有皮脂腺痣综合征、偏侧肥大、左侧虹膜缺损、马内翻足、膝内翻、左脚并指 3-4、左侧半巨脑畸形和肿块。此外，颅脑 MRI 还发现 Dandy-Walker 畸形和胼胝体发育不全。与Happle（1991）的提议一致，Dodge 和 Dobyns（1995）表明皮脂腺痣综合征可能是由一个基因的镶嵌突变引起的，如果该基因在所有细胞中表达，则该基因将是致命的。

海克等人（2005）描述了一名患有表皮痣综合征的 19 岁男性，他有右侧线性皮肤病变、全身无力、与低磷佝偻病相关的弥漫性骨质减少，以及皮肤表现同侧独特的局灶性骨病变。尽管循环 FGF23（ 605380 ） 水平升高，但患者没有典型的纤维发育不良的放射学或组织病理学发现；GNAS 基因（ 139320 ） 的筛选显示没有突变。海克等人（2005）回顾了 33 例报告的 ENS 和全身性骨骼疾病病例，发现 8 例（24%）涉及明显的不对称骨病，皮肤病变同侧有更严重的变化。海克等人（2005） 表明局灶性骨骼疾病虽然与纤维发育不良不同，但可能是 ENS 中 FGF23 的来源。

霍夫曼等人（2005）报道了一名 17.5 岁的韩国血统男子，他在 1 岁之前就出现了线状痣皮脂腺综合征。7 岁时，他患上了低磷佝偻病，并表现出学习障碍和注意力缺陷障碍。实验室研究显示血浆 FGF23（一种磷酸尿肽）升高。用生长抑素（SST; 182450 ） 激动剂奥曲肽治疗和切除痣导致血浆 FGF23 正常化和临床改善。此外，患者的血清 IgE 水平升高，在奥曲肽和手术后有所降低。霍夫曼等人（2005） 表明在线性痣皮脂腺综合征中观察到的低磷酸盐性佝偻病是一种肿瘤诱导的骨软化症，由肿瘤产生的磷酸盐物质引起，并表明 FGF23 和 IgE 可能是介质。

恩斯特等人（2007）报告了一名患有 Schimmelpenning 综合征的 5 岁女孩。她有一个广泛的、深色的、疣状的皮肤斑块，涉及她脸部左侧的大部分和右侧的一个较小的类似病变。她的面部中线也有一个线性疣状病变，从发际线延伸到下巴。神经系统受累包括失明、癫痫和发育迟缓。她就诊时左侧上颌骨有大肿块，经手术切除，显示为中央巨细胞肉芽肿。大约 1 年后，她的右侧面部出现肿胀。病理显示上颌中央巨细胞肉芽肿和复杂纤维骨性病变，下颌腺瘤样牙源性肿瘤。口腔硬组织标本显示牙釉质、牙本质、牙骨质、和牙髓组织，与牙瘤和球状矿化牙本质病灶一致。她还有多颗色素异常的牙齿。对第二次手术的组织进行细胞遗传学分析，显示每个细胞有 62 至 68 条染色体的复杂核型；每对染色体都有数量或结构上的改变。11 个月后，从左上颌骨切除了另一个中央巨细胞肉芽肿。

祖特等人（2003）报道了一名患有 Schimmelpenning-Feuerstein-Mims 综合征和低磷佝偻病的 52 岁女性。出生时，她发现右侧有一个大的皮脂腺痣，沿着 Blaschko 纹路延伸到她的头部、颈部、手臂和躯干。头皮也受累，导致脱发。患者在痣内发展为复发性乳头囊腺瘤和基底细胞癌。其他特征包括全身性生长迟缓、佝偻病引起的骨骼变形、左眼外斜和眼肌麻痹、角膜混浊、眼睑上的黄色瘤和性早熟。智力正常。多年来，她接受了多次磨皮治疗。长时间后磷尿症消失，Zutt 等（2003）推测可能是由痣产生了一种磷酸尿因子。没有类似疾病的家族史。

▼ 遗传
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Schimmelpenning-Feuerstein-Mims 综合征被认为是由常染色体显性致死突变引起的，该突变通过体细胞嵌合体存活。所有报告的病例都是零星发生的（Gorlin 等，2001）。

施沃尔等人（1996）报道了一对 5 岁的土耳其单卵双胞胎女孩患有 SFM 综合征。受影响的女孩在出生时被注意到在太阳穴上有一个右侧皮肤痣，双侧但不对称的角膜结膜皮样在右侧更严重。颅骨X线片正常。在 5 岁时，她的皮肤损伤仅限于头皮，并伴有额顶脱发。右眼受累更严重，视力下降和内斜视。心理发展与年龄相适应。另一个双胞胎没有表现出这种疾病的迹象。该报告支持该综合征病因学中合子后体细胞突变的概念。

Rijntjes-Jacobs 等（2010）报告了第二例 SFM 综合征不一致的单卵双胞胎。男性单绒毛膜双羊膜双胞胎出生于荷兰母亲。注意到受影响的婴儿在面部有几处沿 Blaschko 线的黄色斑块皮肤病变，以及严重的眼部异常，包括隐眼、缺损、小角膜和球外脂质。还有腭裂和动脉导管未闭，脑成像提示脑萎缩和钙化。孩子在生命的第 16 天死亡。另一个双胞胎是正常的。这些发现为合子后突变作为一种发病机制提供了证据。

▼ 病机
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Happle（1986）提出这种情况可能是由于显性致死基因在早期胚胎中作为体细胞突变或配子半染色单体突变而产生并通过嵌合体存活。小鼠实验模型是通过与正常胚胎的嵌合来挽救致死基因型（Bennett，1978）。Happle（1986）为 Proteus 综合征（ 176920 ） 和 McCune-Albright 综合征（ 174800 ）提出了类似的机制。

Kousseff（1992）假设 JNP 与其他晶状体病一样，是一种旁分泌生长调节障碍或旁分泌病，即细胞和细胞外基质水平的旁分泌生长和转化生长因子失调，导致局部过度生长和生长不足异常。对于缺陷，他采用了Gomez（1988）使用的术语，即 hamartias，与术语 hamartomas 平行。他回顾了13个病例，其中一个特别严重和广泛分布。

▼ 分子遗传学
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格罗瑟等人（2012）分析了来自 2 名 Schimmelpenning-Feuerstein-Mims 综合征的无关患者的组织中的 RAS 热点突变。一名患者（Zutt 等人，2003 年）携带 HRAS 基因突变（G13R；190020.0017），另一名患者（Rijntjes-Jacobs 等人，2010 年）携带 KRAS 基因突变（G12D；190070.0005）。在这两名患者中，突变存在于病变组织中，包括皮脂腺痣，但不存在于非病变皮肤或血液白细胞中，与体细胞镶嵌状态一致。携带 HRAS G13R 突变的突变细胞的功能分析显示 MAPK（参见176948）和 PI3K（参见171834）/AKT（164730 ） 信号通路。在 65 个分离的皮脂腺痣组织中，97% 也发现了 HRAS 和/或 KRAS 基因的体细胞突变。作者推测，与分离的皮脂腺痣相比，镶嵌突变可能扩展到 SFM 的皮外组织，这可以解释表型的多效性。

林等人（2014）在一名 7 岁高加索女性身上发现了一种体细胞 NRAS 突变（Q61R；164790.0002），该女性在出生时身体左侧出现线状表皮痣，并且骨骼发育不良，股骨出现硬化。