三角头综合征

有证据表明 C（Opitz三角头畸形）综合征是由 CD96 基因（ 606037 ）中的杂合突变引起的，该基因编码免疫球蛋白超家族成员，位于染色体 3q13。

▼ 说明
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C 综合征，也称为 Opitz 三角头综合征，是一种畸形综合征，其特征是三角头畸形、严重智力障碍、肌张力减退、可变心脏缺陷、多余皮肤和畸形面部特征，包括上斜的睑裂、内眦褶皱、鼻梁凹陷和低位、向后旋转的耳朵（Kaname 等人的总结，2007 年）。

C 综合征显示与 Bohring-Opitz 综合征或 C 样综合征（ 605039 ） 的表型重叠，这是一种比 C 综合征具有更严重特征的疾病，由染色体 20q11 上ASXL1 基因（ 612990 ）的杂合突变引起。

▼ 临床特点
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奥皮茨等人（1969）描述了一个患有畸形综合征的兄弟姐妹，包括不寻常的面部、多指畸形、心脏异常以及男孩的隐睾症。

安特利等人（1981）将病例总数提高到 11 例，并指出（在附录中）先前以另一个名称报告的受影响的兄弟姐妹。正常核型，正常父母有多个受影响的后代，受影响的人的性别比例相等，以及父母的血缘关系使常染色体隐性遗传的可能性很大。

萨金特等人（1985）提出了 12 例三角头畸形，其中 6 例与其他畸形有关。部分或完全闭塞异位缝合线是特征性的。前额窄而尖，通常与双顶骨增宽和从上方观察时的头骨呈三角形有关。三角头畸形已被观察为几种染色体综合征的一部分。Sargent 等人的案例（1985）包括了一个表亲父母和一对受影响的同胞的例子。孤立的三角头畸形通常是一种微不足道的异常。复杂的三角头畸形，即使在排除染色体畸变后，也可能是异质的，整个组的复发风险可能在 10% 而不是 25% 的数量级（Sargent et al., 1985）。

拉拉塔等人（1990）报道了 3 名无关患者。一个有一个大的脐膨出。德阿尔梅达等（1992）报道了 C 综合征的大脐膨出的另一个例子。

斯特拉顿等人（1990）报告了一个明显正常发育的推定病例，Camera 等人（1990）报告了另外两个具有典型特征的案例。哈夫等人（1991）在近亲父母的女儿中描述了这种综合症。孩子表现出明显的睑裂上斜，小鼻子根宽，耳朵造型异常，脖子短，皮肤松弛，多指畸形，阴蒂和大阴唇突出。该患者还患有艾森曼格综合征（室间隔缺损伴肺动脉高压和通过持续性动脉导管从右向左分流；见607411）并且智障。格利克斯坦等（1995）报道了一个女孩，除了 C 综合征的典型表现外，还有法洛四联症和胼胝体发育不全。这些缺陷以前仅在 1 或 2 名患有这种综合征的患者中被描述过。

德科斯特等人（1990）描述了一个也有假性醛固酮减少症的患者（ 264350 ）。由于这种疾病可能代表盐皮质激素受体（ 600983 ）的缺陷，该受体已分配到 4 号染色体，De Koster 等人（1990）提出了这种关联是由于 4 号染色体中细胞遗传学上无法检测到的微缺失的可能性。Schaap 等人（1992）重申了这种疾病可能是一种细胞遗传学无法检测到的微缺失综合征的建议。他们描述了 2 例三角头畸形，其中只有 1 例出现 Opitz-C 综合征，并从文献中回顾了 22 例。

奥姆兰等人（1997）描述了一个可能的 Opitz 三角头综合征病例，该患者在 12 岁时出现了因髓母细胞瘤引起的颅内压升高的症状。双脚具有轴后六指。

临床变异性

普鲁斯等人（1975）描述了 2 名不相关的类似患者。Oberklaid 和 Danks（1975）描述了一名患者并建议将这种疾病称为 Opitz 三角头综合征。他们怀疑Preus 等人的案件（1975）是一样的。头骨的奇特形状、不寻常的面容和奇怪的上颚构造都被图示和描述。观察到肘部、手腕和手指的屈曲畸形。孩子在 2 周大时死亡。大约一半的患者在第一年死亡。

博林等人（1999）提出了 4 个无关的 Opitz三角头畸形（C） 样综合征病例（ 605039 ）。这些病例与C综合征的区别在于宫内发育迟缓、唇裂/腭裂、眼球突出、视网膜受累、上肢屈曲畸形、桡骨头脱位和前额多毛。作者还在文献中确定了 2 例以前报告为 C 综合征的病例（Addor 等人，1995 年；Oberklaid 和 Danks，1975 年），与他们的病例表型相似。6例均为散发。作者认为，这些婴儿可能代表 C 综合征的最严重形式或新实体。

小要等人（2007）讨论了 C 和 C 样综合征之间的表型异同，并回顾了它们的描述。C 综合征，也称为 Opitz 三角头综合征，其特征是三角头畸形和相关异常，如面部异常、精神运动发育迟缓、皮肤多余、关节和四肢异常以及内脏异常。

大崎等人（2006）描述了一个新生儿，他有许多与 C 样综合征相似的临床特征，但没有眼球突出，这被认为是 C 样综合征的标志。他们认为该患者的表现进一步表明 C 样综合征和 C 综合征之间存在重叠。在Osaki 等人报道的患者中（2006） , Kaname 等（2007）鉴定了 CD96 基因中的杂合突变（ 606037.0002 ）。小要等人（2007） 注意到该患者具有相对严重的 C 综合征特征，但也表示不确定（1） C 综合征是否存在从轻度（C 综合征） 到重度（C 样综合征） 的谱，（2）C综合征患者之间存在遗传异质性。

▼ 细胞遗传学
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麦高兰等人（2000）报道了一名患者的发现与 C 综合征一致，他有通过使用亚端粒探针鉴定的 3p 重复。患者的核型为 46,XX.ish der（5）t（3;5）（p26.3;p15.33）（3pter+）de novo。

奇念等人（2006）报告了一个男孩，他是健康的非近亲父母的第三个孩子，他有 Opitz 三角头畸形（C） 综合征和新发平衡相互易位 t（3;18）（q13.13;q12.1） 的表现。他有轻微的发育迟缓，没有严重的内脏异常。

▼ 分子遗传学
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在Chinen 等人报道的具有平衡染色体易位 t（3;18） 的 C 综合征患者中（2006） , Kaname 等（2007）发现 CD96 基因在 3q13.13 断点（ 606037.0001 ）处被破坏。在对 9 名诊断为 C 或 C 样综合征的核型正常患者的突变分析中，他们在 1名表型与 C 样综合征一致的患者的 CD96 基因外显子 6 中发现了错义突变 T280M（ 606037.0002 ），除了没有眼球突出（Osaki et al., 2006）。具有突变的 T280M 型 CD96 蛋白的细胞在体外失去了粘附和生长活性。研究结果表明，CD96 突变可能通过干扰细胞粘附和生长而导致某种形式的 C 综合征。

在 C 综合征中，大多数患者的正常染色体、未受影响的父母有多个受影响的后代、受影响个体的性别比例相等以及近亲交配都支持常染色体隐性遗传。同时，许多患者有散发性疾病，复发风险估计为10%（ Sargent et al., 1985 ），提示显性遗传或种系嵌合的可能性。Kaname 等人发现的 CD96 畸变（易位和错义突变）（2007）都处于杂合状态，基因区域没有拷贝数变异，这与常染色体显性条件一致。