PRIMROSE综合征

有证据表明报春花综合征（PRIMS） 是由染色体 3q13 上ZBTB20 基因（ 606025 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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Primrose 综合征包括可识别的面部特征、大头畸形、智力低下、外耳增大和钙化、体毛稀疏和远端肌肉萎缩（Carvalho 和 Speck-Martins 的总结，2011 年）。

患有 3q13.31（ 615433 ）缺失综合征的患者表现出与报春花综合征重叠的特征。

▼ 临床特点
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Primrose（1982）描述了一个 33 岁的精神发育迟滞男性，他从 12 岁起就被送入机构。父母没有血缘关系。他表现出腿部远端肌肉和手部小肌肉逐渐萎缩。每个耳廓的软骨都广泛骨化，并提供了显示骨折的照片。在肱骨头和股骨中观察到囊性变化，关节面畸形或破坏。还描述了双侧局限的、发白的、旁中央后极白内障。他的双侧中耳炎反复发作，有些耳聋。在硬腭腔中有一个“硬块填充物”，它不是射线不透明的。相同的情况可能被描述为科拉科特等人（1986）。他们的病人有大的钙化耳廓，颊腔被一个大的软组织肿块缩小，这个肿块延伸到硬腭的下表面。双下肢远端消瘦，手小而消瘦。他曾多次中耳炎发作，严重失聪；他有密集的双侧白内障。

林多等人（1996）描述了第三名也患有精神分裂症的受影响男性。

马蒂森等人（2006）描述了一个智力低下的成年男子，他有关节挛缩、体毛稀疏、听力丧失、面部畸形，以及作为提示报春花综合征的主要特征，大的钙化耳廓和巨大的腭环。此外，他在 27 岁时患上了右侧睾丸的生殖细胞肿瘤。尚不确定恶性肿瘤风险增加是该综合征的一部分，还是仅是报告的患者隐睾症的结果。

达拉尔等人（2010）报道了一名 43 岁的女性，她具有 Primrose 综合征的所有临床特征，但在 4 年多的时间里仍未得到诊断。她出生时患有先天性心脏病、髋关节发育不良和胼胝体发育不全。在童年时期，她被发现患有听力障碍、白内障、上颚骨肿瘤、软骨骨化、囊性骨改变、糖尿病和甲状腺功能减退症。她6岁走路，严重智障。她慢慢失去行走能力，远端肌肉萎缩，到 40 岁时需要坐轮椅。她有畸形的面部特征，包括小颌骨、前倾的鼻孔、突出的耳朵和鼻根、上睑下垂和小眼症。她还患有痉挛性下肢轻瘫、反射消失、运动性抽搐、手部刻板印象和自虐行为。脑部 MRI 显示基底节部分钙化，实验室研究显示血清降钙素增加。微阵列分析检测到染色体 11p 上的 225.5 kb 小缺失rs12275693和rs1442927包含 BBOX1 基因（ 603312 ）。达拉尔等人（2010）假设钙稳态异常。

卡瓦略和斯佩克-马丁斯（2011）描述了一名 23 岁的巴西男子，父母非血缘出生，患有智力低下和发育迟缓、大头畸形、前额宽、脸宽、眼深、睑裂下斜伴轻度上睑下垂、大耳朵、高鼻梁、大下巴，还有明显的小嘴。耳朵异常结实，不能动弹。他有胸椎后凸，但没有脊柱侧弯，膝外翻伴下肢远端肌肉萎缩明显。脚踝和肘部活动度轻度下降。他还表现出稀疏的体毛和瘦弱的营养不良的手指甲和脚趾甲。伸肌关节表面有鳞状、增厚的皮肤，存在大量色素痣和一些皮纹。23岁时检查显示协调性差和轻度运动迟缓，但 20 多年的随访并未发现进行性神经系统受累。听力损失在临床上并不明显，但听力评估检测到双侧中度混合听力损失。骨骼 X 线显示耳软骨钙化、胸椎后凸和倾斜的肋骨；没有注意到骨质减少。头部 CT 显示耳廓和部分外耳道均匀广泛钙化，无脑钙化。超声心动图显示同心左心室重构的迹象。头部 CT 显示耳廓和部分外耳道均匀广泛钙化，无脑钙化。超声心动图显示同心左心室重构的迹象。头部 CT 显示耳廓和部分外耳道均匀广泛钙化，无脑钙化。超声心动图显示同心左心室重构的迹象。Carvalho 和 Speck-Martins（2011）回顾了 7 名报春花综合征患者的主要特征，指出所有病例都是散发性的，没有家族性或血缘关系。

波斯梅克等人（2011）报道了一名患有 Primrose 综合征的 27 岁男子，他只有轻微的智力障碍。由于进行性骨质疏松症，他还表现出高促性腺激素性腺功能减退症和低骨密度。波斯梅克等人（2011）表示，他们的研究结果证实，Primrose 综合征是一种具有迟发性神经系统症状的进行性神经退行性疾病。

Cordeddu 等人（2014）研究了 8 名 Primrose 综合征患者，其中 5 人之前曾被详细描述过（Battisti 等人，2002 年；Mathijssen 等人，2006 年；Dalal 等人，2010 年；Carvalho 和 Speck-Martins，2011 年；Posmyk et al., 2011 ），并且所有这些人的 ZBTB20 基因都有突变。突变阳性患者表现出一致的表型，其特征是生长增加、智力障碍、自闭症特征和其他行为问题、肌张力减退以及与 3q13.31 缺失综合征的表型重叠的独特面部特征（ 615433）。然而，樱草花综合征患者的表型更为严重，包括成年期发生胰岛素抵抗性糖尿病的葡萄糖代谢紊乱，成年期远端肌肉萎缩导致挛缩，以及青春期或青春期听力损失和耳朵和大脑的异位钙化。成年早期。

巴蒂斯蒂等人（2002）报道了一名 49 岁女性，她表现出月见草综合征的典型特征，与迟发性进行性步态共济失调、锥体体征和脑钙化有关。神经系统检查显示重度智力低下、经常胡言乱语、痉挛-共济失调步态严重受损、Romberg 征阳性、轻度肌张力亢进、四肢轻度肌肉萎缩、上肢反射消失、腿部腱反射活跃、双侧踝阵挛和巴宾斯基征。脑CT显示尾状核的两个头部有致密的钙化区域，苍白球和左内囊前肢的钙化密度较低；两个外耳的密集钙化也很明显。肌肉活检提示神经源性萎缩。

马蒂奥利等人（2016）研究了一个 4 岁男孩，从一组发育迟缓患者中确定，其中候选基因的靶向测序揭示了 ZBTB20 基因的突变。反向表型显示，患者呈现出月见草综合征的典型特征，包括面部畸形、巨头畸形、听力损失、肌张力减退和胼胝体发育不全。他的耳朵很大，但触诊时很柔软，没有钙化的迹象。作者指出，仅在成人病例中观察到钙化耳廓。此外，先证者有先天性甲状腺功能减退症，甲状腺扫描显示甲状腺体积大，摄取均匀，提示甲状腺激素合成存在问题。马蒂奥利等人（2016）注意到另外 1 名月见草综合征患者据报道患有甲状腺功能减退症（Dalal 等人，2010 年）。

格里姆斯多蒂尔等人（2019）报道了一名 14 岁男孩具有许多报春花综合征的特征，包括大头畸形、智力障碍、胼胝体发育不全、听力障碍和特征性面部畸形，以及 ZBTB20 基因突变。面部特征包括下斜的睑裂、低位的耳朵、扁平的中面部发育不良伴上颌后缩、相对的下颌前突、下脸和下巴窄而锥形。该患者还身材矮小，对生长激素治疗反应不充分。先前未在报春花综合征中报道的颅面和牙齿发现包括大的鼻窦、狭窄的颅底、颅底角减小、上颌发育不全、多生牙和 2 个下颌前磨牙的保留。

▼ 遗传
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所有报道的报春花综合征病例都是散发性的（Lindor 等，1996）。

▼ 分子遗传学
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在 4 名不相关的报春花综合征患者中，包括Mathijssen 等人报告的患者（2006） , Dalal 等（2010）以及Carvalho 和 Speck-Martins（2011）、Cordeddu 等人（2014）进行了全外显子组测序并鉴定了 ZBTB20 基因中从头错义变异的杂合性（参见，例如，606025.0001和606025.0002）；随后对另外 4 个受影响的个体进行了突变分析，包括Battisti 等人报告的患者（2002）和Posmyk 等人（2011），揭示了每个中的杂合 ZBTB20 错义突变（参见，例如，606025.0003和606025.0004）。功能分析表明，与野生型相比，所有突变体的 DNA 结合显着降低，结果与对野生型等位基因具有显性负影响的突变一致。作者指出，与 3q13.31 缺失综合征患者相比，在樱草花综合征患者中看到的更严重的表型，表现出重叠但更温和的特征，与 ZBTB20 突变的显性负效应相一致，与单倍剂量不足相比，可能是 3q13.31 缺失综合征的基础。

通过对 275 个已知与智力障碍相关或可能与智力障碍相关的基因进行靶向外显子测序，Mattioli 等人在一组轻度至重度发育迟缓的个体中进行了靶向外显子测序，这些个体的致病性 CNV 呈阴性（2016）鉴定了一名 4 岁的报春花综合征男孩，他是 ZBTB20 基因（ 606025.0005 ）相同等位基因上 2 个从头错义突变的杂合子。

在 14 岁的报春花综合征男孩中，Grimsdottir 等人（2019）确定了 ZBTB20 基因（H600Q; 606025.0006 ） 中从头错义突变的杂合性。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过 Sanger 测序证实。