阅读障碍 1型

有证据表明 DYX1C1 基因（DNAAF4；608706）的变异可能是对应到染色体 15q21 的阅读障碍形式的基础。

▼ 说明
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阅读障碍是一种障碍，表现为尽管有传统指导、足够的智力和社会文化机会，但仍难以学习阅读。它是最常见的神经发育障碍之一，患病率为 5% 至 12%。尽管有家族聚集性和遗传性的证据，但该疾病被认为是一种复杂的多因素特征（Schumacher et al., 2007）。

阅读障碍易感性的遗传异质性

附加诵读困难易感基因位点包括DYX2（600202上6p22染色体），DYX3（604254染色体2p16-P15），DYX5（606896染色体3p12-Q13），DYX6（606616染色体18p11.2），DYX8（608995上染色体1p36） -p34 和染色体Xq27.3上的DYX9（ 300509 ）。

有关其他可能的阅读障碍易感位点，包括 DYX4 和 DYX7，请参见 MAPPING。

▼ 临床特点
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沙伊维茨等人（1992）挑战了阅读障碍是一种与其他不太具体的阅读问题不同的基于生物学的障碍的观点。根据这种观点，阅读能力被认为遵循双峰分布，阅读障碍是较低的模式。沙伊维茨等人（1992）认为阅读能力遵循正态分布，在连续统的下端有阅读障碍。他们提供了他们解释为支持他们的假设的数据。这个论点让人想起30 年前围绕原发性高血压（ 145500 ）的遗传学。

Merzenich 等人（1996）和Tallal 等人（1996）描述了作为计算机“游戏”安装的适应性训练练习，它展示了基于语言的学习障碍的基本方面，并提出了一种治疗方法。这项工作基于证据，即基于语言的学习障碍（LLI） 是由于处理快速变化的感官输入的基本缺陷造成的。具体来说，LLI 儿童通常无法识别持续时间在几十毫秒范围内的持续语音中嵌入的快速元素，这是一个关键的时间范围，在此期间会发出许多语音对比信号。通常，接触特定语言会在出生后的头几个月内改变婴儿的语音感知，从而形成原型语音表征，这是儿童母语发展的基石。Merzenich 等人（1996）和Tallal 等人（1996）发现 LLI 儿童在数周内接受广泛的日常训练并进行听力练习，其中所有语音都被翻译成合成形式，表明他们的“时间处理”技能有所提高。从这些研究中，作者得出结论，大多数阅读障碍儿童的学习机制可能没有根本性缺陷。他们的结论反过来表明，在 LLI 个体大脑的诱发电位和成像研究中揭示的身体差异和分布功能反应差异可能是这些儿童学习历史的影响。此外，这可能意味着导致 LLI 起源的遗传因素可能与一个场景的启动有关，该场景通过学习嵌入了语音语音的缺陷表示，

斯文森等人（2011）报道了一个大型 6 代瑞典家庭，其中 16 名成人和 6 名儿童（占家庭总人数的 35%）患有阅读障碍。10 名家庭成员的诊断不确定，30 名家庭成员阅读能力正常。所有家庭成员均表现出正常的教育成就。男性比女性更容易受到影响。全基因组连锁分析未确定候选区域，并且未复制先前对各种候选基因座的连锁研究。研究表明，阅读障碍在这个家庭中的遗传不是由于高度外显的主要基因，而是Svensson 等人（2011）指出，功效可能太小，无法确认与具有小或中等影响的基因的联系。

▼ 其他功能
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Galaburda 和 Kemper（1978）描述了一名 20 岁具有严重阅读障碍且有相同家族史的男性左侧大脑半球和左侧后语言区的细胞结构异常。

彭宁顿等人（1987）发现家族性阅读障碍患者的左撇子或免疫疾病的频率没有增加。

伊甸园等（1996）确定了阅读障碍的生物标志物：与对照组相比，患有发育性阅读障碍的成年人的大脑活动存在显着差异。功能性磁共振成像（MRI） 揭示的生理异常是通过观察移动点在先证者中引起的。研究结果揭示了阅读障碍患者皮质视觉系统区域功能组织的差异。Frith 和 Frith（1996）讨论了这些发现的重要性。

学习阅读需要意识到口语可以分解为字母字符所代表的语音成分。有阅读障碍的读者通常缺乏这种语音意识，他们因此难以将字母字符对应到口语单词上。为了找出造成这种损伤的神经系统功能中断的位置和程度，Shaywitz 等人（1998）使用功能性 MRI 来比较阅读障碍和未受损受试者的大脑激活模式，因为他们执行的任务对语音分析提出了越来越高的要求。两组之间的大脑激活模式存在显着差异，阅读障碍阅读器显示后部区域（韦尼克区、角回和纹状皮层）的相对激活不足和前部区域（额下回）的相对过度激活。基于这些结果，Shaywitz 等人（1998）得出结论，阅读障碍的损害本质上是语音学的，大脑激活模式可能为这种损害提供神经特征。

研究表明，阅读障碍的基本缺陷是无法处理快速进入神经系统的感觉输入，并且处理快速声学信息的缺陷与阅读障碍有关。坦普尔等人（2000）使用功能磁共振成像来识别正常读者快速声学处理的大脑基础，并发现阅读障碍读者的反应状态。相对于缓慢变化的非语言声学刺激，正常读者表现出对快速变化的左前额叶活动的反应。阅读障碍的读者没有表现出不同的左额叶反应。两名阅读障碍的读者参加了一个补救计划，训练后左前额叶皮层的活动增加。这些结果表明，左前额叶区域通常对相对于慢速声学刺激的快速敏感，对阅读障碍读者中此类刺激之间的差异不敏感，并且在成年期可塑性足以在强化训练后发展这种差异敏感性。

坦普尔等人（2003）研究了行为矫正是否可以改善阅读障碍儿童语音处理的神经机制的功能障碍。在专注于听觉处理和口语训练的补救计划之前和之后，对 20 名患有阅读障碍的儿童（8 至 12 岁）在语音处理期间进行了功能性 MRI。在行为上，训练提高了口语和阅读能力。在生理上，患有阅读障碍的儿童在多个大脑区域中表现出增加的活动。结果表明，部分修复语言处理缺陷，从而改善阅读，改善与语音处理相关的大脑区域的功能紊乱，并在其他大脑区域产生额外的补偿激活。

▼ 遗传
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Hallgren（1950）研究了 116 个有阅读障碍的家庭。在许多情况下，尤其是男性，与言语缺陷有关，并且可能由与阅读障碍相同的因素决定。无法证明左撇子和左眼是相关的。遗传分析表明常染色体显性遗传。扎哈尔科娃等（1972）得出结论，阅读障碍是作为常染色体显性遗传的，女性的外显率降低。菲努奇等人（1976）研究了 20 名有特定阅读障碍儿童的直系亲属。75 名一级亲属中有 45% 被认为受到影响，因为该程序确定了一名成年人可能已经对儿童时期表现得更明显的残疾进行了补偿。他们提出了这种疾病的异质性，并不愿意支持任何单一的遗传模式。

DeFries 等人对 64 对同卵双胞胎和 55 对异卵双胞胎的数据进行多元回归分析（1987）提出了重要遗传病因的证据。

在评论中，舒马赫等人（2007）指出，累积研究发现，父母受累的孩子患阅读障碍的风险为 40% 至 60%。此外，据估计，患有患病同胞的同胞发生阅读障碍的相对风险会增加 3 到 10 倍。

▼ 测绘
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染色体 15q 上的 DYX1

史密斯等人（1983）研究了 9 个家庭中常染色体显性特定阅读障碍的连锁，并证明了 3.241 的总 lod 分数与 15 号染色体异型性。一个家庭对总数贡献了 2.755，另外 2 个家庭的 lod 得分为负；然而，连锁异质性的测试没有达到显着性。最大 lod 分数为 theta = 0.0。通过连续 Q-to-C 条带进行染色体分析。进一步的研究（Fain 等人，1985 年）将 lod 分数降低到低于 3.0 的值。在丹麦的研究中，Bisgaard 等人（1987）发现阅读障碍和 15 号染色体异型性连锁的 lod 分数为负。在一项对 9 个 3 代家庭的研究中，阅读障碍似乎是作为一种具有高度外显率的常染色体显性遗传而遗传的，拉宾等人（1993）排除了所有家族中与近端 15q 的联系。之前在Smith 等人的研究中为 15p 染色体提供了大部分 lod 分数的家族（1983）孤立重新研究并纳入9个家庭。基因组其他区域的筛选揭示了可能与 RH（ 111700 ） 的联系。两个同样定位于 1p36-p34 的 DNA 标记在所有家族中同样产生了正对数分数（参见608995）。弗罗斯特等人（1993）描述了一个家庭，其中 at（1;2）（p22;q31） 易位与语言发育迟缓和阅读障碍共同隔离。

格里戈连科等人（1997）报道了阅读障碍的不同成分与 6 号和 15 号染色体的联系：语音意识表型被对应到 6p22-p21，而单个单词阅读表型被分配到 15q21。在常染色体显性遗传模型下，单字阅读表型显示与标记 D15S143 的连锁，在 theta = 0.0 时的 lod 得分为 3.15。舒尔特-科恩等人（1998）研究了阅读障碍的另一个组成部分，即拼写障碍，在 7 个多元德国家庭中的联系。双胞胎研究表明，拼写缺陷在本质上是可遗传的，拼写缺陷的遗传能力高于阅读缺陷的遗传能力（Stevenson et al., 1987 ; DeFries et al., 1991）。Schulte-Korne 等人的结果（1998）证实了 15q21 标记与阅读障碍之间的联系。结果不支持推定的 6 号染色体阅读障碍基因对拼写障碍表型的强烈影响。15 号染色体上的基因似乎与拼写和单词阅读相关。众所周知，拼写和阅读障碍有很强的相关性。

莫里斯等人（2000）使用基于家庭的关联映射来进一步探索阅读障碍（RD） 与染色体 15q 区域之间的联系。RD 被定义为智商大于 85 且阅读年龄至少比实际年龄晚 2.5 年。在 101 个亲本-先证者三重奏中以及在 77 个额外三重奏（P = 0.009，经验 P = 0.006）。作者得出结论，在 D15S146 和 D15S994 附近可能有 1 个或多个基因导致 RD，并展示了关联分析在绘制复杂疾病易感性基因座的实用性。

为了确认（1） 语音解码的准确性和效率以及（2） 单个单词阅读的准确性的连续测量与染色体 2p、6p、15p 和 18p 上的区域之间的联系，Chapman 等人（2004）研究了 111 个通过阅读困难儿童确定的家庭，共有 898 名成员。发现单个单词阅读与染色体 15q 连锁的证据，最大单个标记周边 lod 得分为 2.34，位于 D15S143 的 3 cM。多点分析将推定的易感基因定位到标记 GATA50C03 和 D15S143 之间的间隔。

在 121 个意大利亲子家庭的样本中，Marino 等人（2004）使用传输/不平衡方法来确认先前关于 15q15-qter 区域参与发育性阅读障碍的发现。

泰帕莱等人（2003）描述了一个基因，DYX1C1（ 608706 ），在 15q21 中的 DYX1 基因座附近，该基因被易位 t（2;15）（q11;q21） 破坏，该基因与Nopola-Hemmi 等人描述的家族中的阅读障碍同时分离（2000）。他们在 DYX1C1 中发现了 2 个序列变化，一个涉及翻译起始序列和 Elk-1 转录因子结合位点（-3G -A；608706.0001），另一个涉及颠换（1249G-T；608706.0002），引入过早的终止密码子和截短预测的蛋白质由 4 个氨基酸组成。

Meng 等人使用定量传输不平衡测试分析（2005）发现Taipale 等人报告的 2 个多态性之间没有关联（2003）在 DYX1C1 基因和来自科罗拉多州的 150 个有阅读障碍的核心家庭中。

染色体 6q 上的 DYX4

Petryshen 等人 使用定性语音编码阅读障碍表型对 96 个阅读障碍家庭进行分类（2001）在染色体 6q11.2-q12 上发现了一个易感基因座的证据，称为 DYX4。两点参数分析在 11-cM 区域产生了从 2.4 到 2.8 的最大 lod 分数。语音编码和拼写分析在标记 D6S965 处在 2 个自由度下分别产生了 2.1 和 3.3 的峰值对数分数。

染色体 11p 上的 DYX7

Hsiung 等人 使用无模型连锁分析研究了 100 个阅读障碍家庭（2004）发现了与染色体 11p15.5 上DRD4（ 126452 ） 外显子 3 重复序列连锁的证据（2 点对数得分为 2.27）。还发现了与 HRAS（ 190020 ） 相关的证据，它位于 DRD4 的近端（2 点对数得分为 2.68）。该基因座被称为DYX7。

7q32-q33 染色体上的可能位点

卡米宁等人（2003）对包含 38 名阅读障碍患者的 11 个芬兰家庭进行了全基因组扫描。2.77 的非参数连锁评分表明染色体7q32 上靠近 FOXP2 基因的新位点（ 605317 ）。作者指出，先前已发现 FOXP2 基因的突变会导致严重的言语和语言障碍（SPCH1；602081），在语言缺陷与阅读障碍方面有一些重叠。因此，他们在 6 名阅读障碍患者中筛选了 FOXP2 基因，但没有发现突变。

通过Kaminen 等人报道的原始芬兰家族中7q32区域的精细映射研究（2003） , Matsson 等人（2011）将候选区域细化为染色体 7q31-q34 上的 0.3-Mb 区域（最大非参数 lod 得分为 2.4）。对 251 个德国阅读障碍家庭的类似映射研究并未对该地区产生明确的结果。然后对德国家庭、最初的芬兰家庭和包括 153 名额外阅读障碍者在内的一大群芬兰家庭进行了关联研究。跨越 DGKI 基因（ 604072）内含子 1 到 3 的单倍型） 在芬兰家庭的遗传不平衡测试（p = 0.04） 中显示出与阅读障碍的中度关联。该单倍型与来自德国样本的显着相关单倍型（p = 0.00093） 的 2 个标记重叠。德国样本中的单倍型跨越了 DGKI 基因的第 5 到 8 个内含子，并且在 Bonferroni 校正后，这种关联是临界显着的（p = 0.054）。

▼ 历史
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Rosenberger（1992）提供了阅读障碍的简要历史概述。