阅读障碍 2型

有关阅读障碍易感位点遗传异质性的表型描述和讨论，请参见 DYX1（ 127700 ）。

▼ 测绘
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卡登等人（1994）回顾了以前的连锁研究。15 号染色体连锁的建议后来没有得到证实。他们提到了可能与 1 号染色体 RH 区域中的标记连锁的证据以及与 1p 和 2q 之间易位的连锁。与 6 号染色体 HLA 区域连锁的初步发现通过使用更多信息标记的同族研究得到证实，并在异卵双胞胎的孤立样本中进行了复制。由于阅读障碍与自身免疫性疾病之间可能存在关联，HLA 区域已成为目标。亲属样本包括 19 个家庭，具有与常染色体显性遗传一致的疾病模式。双胞胎样本包括 50 个家庭。使用 DZ 双胞胎进行连锁分析的一个优势是它们可以完美控制年龄的影响。从 114 对同胞对阅读性能的分析中获得的结果将阅读障碍的数量性状基因座（QTL） 定位到 6p21.3。对来自 50 个 DZ 双胞胎样本的相应数据的分析提供了与同一区域连锁的证据。结合起来，这 2 个样本的卡方值为 16.73（p = 0.0002）。对阅读表现有更极端缺陷的双胞胎和亲属同胞的检查为 QTL 提供了更强有力的证据。QTL 的位置被狭窄地定义为 100:1 置信区间到标记 D6S105 和 TNFB 之间的 2-cM 区域（结合起来，这 2 个样本的卡方值为 16.73（p = 0.0002）。对阅读表现有更极端缺陷的双胞胎和亲属同胞的检查为 QTL 提供了更强有力的证据。QTL 的位置被狭窄地定义为 100:1 置信区间到标记 D6S105 和 TNFB 之间的 2-cM 区域（结合起来，这 2 个样本的卡方值为 16.73（p = 0.0002）。对阅读表现有更极端缺陷的双胞胎和亲属同胞的检查为 QTL 提供了更强有力的证据。QTL 的位置被狭窄地定义为 100:1 置信区间到标记 D6S105 和 TNFB 之间的 2-cM 区域（153440）。

当史密斯等人（1991）省略了 1 个与 15 号染色体着丝粒区域有强连锁的家族，其余有阅读障碍的家族揭示了与6p21.3 上的标记 BF（ 138470 ） 和 GLO1（ 138750 ） 的连锁，后者对应到相同区域或刚好近端到 HLA 区域。

格里戈连科等人（1997）将他们的连锁研究结果解释为支持Cardon 等人报告的染色体 6p 连锁（1994）。

Schulte-Korne 等人的结果（1998）不支持推定的 6 号染色体阅读障碍基因对拼写障碍表型的强烈影响，尽管 15 号染色体上的基因似乎与拼写和单词阅读相关。众所周知，拼写和阅读障碍有很强的相关性。

菲尔德和卡普兰（1998）调查了至少有 2 个同胞患有语音编码阅读障碍（最常见的阅读障碍形式）的 79 个家庭，并在指向 6p23-p21.3 关联的研究中测试了与报告与阅读障碍相关的遗传标记的关联。lod 评分分析或受影响同胞配对方法未发现连锁证据。然而，使用受影响的谱系成员（APM） 方法，当他们使用已发表的等位基因频率并权衡稀有等位基因时，他们检测到与某些标记连锁和/或关联的重要证据。当他们使用从父母估计的标记等位基因频率时，APM 结果并不显着。此外，更稳健的 SIMIBD 方法的结果并不显着，理论上该方法对标记等位基因频率的错误指定不太敏感。最后，Field 和 Kaplan（1998）得出结论，APM 方法的使用应极其谨慎，因为它似乎产生了假阳性结果。

费舍尔等人（1999）使用 QTL 方法评估来自 82 个核心家族的 181 对同胞对样本中的 6p25-p21.3 连锁，这些样本是基于阅读障碍先证者选择的。分析表明 6p21.3 中存在影响阅读障碍的多个组成部分并影响语音和拼写技能的 QTL，而不是特定于音素意识，如先前所建议的。盖扬等人（1999）同样进行了阅读障碍的 QTL 研究，使用了 126 个同胞对的新样本。结果表明，在 6p 上至少 5 cM 距离上存在显着关联，这与拼写（lod = 3.10） 和语音（lod = 2.42） 技能缺陷有关，证实了先前的发现。

费舍尔等人（2002）继续支持 6p21.3 在阅读障碍中的作用，但 18p11.2（ 606616 ）上新发现的 QTL 对阅读障碍易感性做出了更重要的贡献。

为了进一步表征阅读障碍与 6p 上 QTL 的联系，并确定关联峰，Kaplan 等人（2002）对 11 种定量阅读和语言表型进行了连锁分析，以及传递不平衡、总关联和方差分量分析。他们使用跨越 6p22-p21.3 关键区域 9 Mb 的 29 个标记的新面板对 104 个有阅读障碍的家庭进行基因分型。多点分析表明 D6S461 附近有一个连锁峰。11 种阅读和语言表型的平均 6p QTL 遗传率为 0.27，正字法选择的最大值为 0.66。正字法选择显示了传输不平衡的峰值和与特定标记完全关联的有力证据。

威尔卡特等人（2002）使用遗传连锁分析来评估阅读障碍和注意力缺陷多动障碍（ADHD; 143465 ）之间共病的病因，这两种常见的儿童疾病经常一起发生。对选择阅读缺陷的同胞对数据的分析揭示了 ADHD 和 3 项阅读障碍的暗示性双变量关联，表明阅读障碍和 ADHD 之间的共病可能至少部分是由于 QTL 对 6p 的多效性影响。

与 6p21.3-p22 上的主要组织相容性复合体的 HLA I 类（见142800）区域直接端粒的区域的特征在于重组抑制的大间隔，有可能使风险基因座的精确定位大大复杂化。安等人（2002）提供了关于精确标记顺序和距离的信息，并构建了一个标记面板，该面板构建了重组频率的倒置，该倒置扭曲了 6p 位点连锁研究的分辨率，例如阅读障碍。

复制发育性阅读障碍等复杂性状的连锁结果极其困难，部分原因是无法测量精确的潜在表型、样本量小、遗传异质性以及分析中采用的统计方法的局限性。通常，在任何特定研究中，已经收集了多个相关性状，但这些特征是孤立分析的，或者最多是双变量分析。理论论证表明，对所有可用特征的全面多变量分析应该提供更多的能力来检测连锁。马洛等人（2003）对 QTL 进行了多变量全基因组分析，这些 QTL 会影响患有发育性阅读障碍的家庭中与阅读和语言相关的措施，并在之前的分析中使用过。这些多变量分析的结果比以前对同一数据集的单变量分析的结果要清晰得多，有助于解决许多关键问题。对于 6 号染色体，多变量分析优于所有单变量分析。马洛等人（2003）因此表明，多变量连锁分析可用于剖析发育性阅读障碍等复杂的认知特征。

通过连锁和关联分析，Deffenbacher 等人（2004）改进了影响阅读障碍的 6p21.3 QTL。位于关键连锁区域的几个候选基因被排除在外。

与 KIAA0319 基因的关联

在来自英国的 223 名有阅读障碍的同胞中，Francks 等人（2004）使用关联分析来识别 6p22.2 上的潜在 QTL。关联研究涉及跨越 TTRAP 基因（ 605764 ） 和相邻未表征基因 KIAA0319（ 609269 ）的前 4 个外显子的77 kb 区域。关联区域也直接位于第三个基因 THEM2 的上游（ 615652）。在来自英国的第二份同胞样本以及科罗拉多州双胞胎同胞的孤立样本中发现了这些关联的证据。在英国和美国样本中发现了一种频率约为 12% 的阅读障碍主要风险单倍型（1-1-2）：1-1-2 单倍型由rs4504469、rs2038137和rs2143340 SNP 组成. 由于单倍型没有通过任何蛋白质编码多态性来区分，Francks 等人（2004）建议功能变异可能与基因表达有关。

科普等人（2005）试图确定导致阅读障碍与 6p 联系的基因；他们将关键位置指定为 6p22.2 上的 575-kb 区域。他们在一个孤立样本中对该区域内的基因进行了系统的、高密度连锁不平衡筛选，结合了基于家庭和病例对照的设计，其中阅读障碍被定义为阅读障碍（RD） 的极端表现。使用 DNA 合并，他们首先观察到与 17 个 SNP 相关的证据，其中 13 个位于 KIAA0319 基因（ 609269 ） 中。在 143 名发育性阅读障碍先证者及其父母的半孤立样本中，6 个 SNP 显示出显着的关联证据，包括 KIAA0319 基因外显子 4 中的一个 SNP，该 SNP 改变了一个氨基酸（A311T、rs4504469）。这些和其他数据得出的结论是 KIAA0319 是阅读障碍的易感基因。基因产物在大脑中表达。

通过对跨越 77-kb RD 相关区域的风险和非风险 BAC 序列进行成对比较，Francks 等人报道（2004），丹尼斯等人（2009）在 KIAA0319 启动子区域鉴定了 7 个 SNP。rs9461045的次要等位基因与Franks等人先前研究的 264 个英国家庭队列中的阅读障碍有关（2004）（p 值范围从 0.0003 到 0.01）。通过在人神经母细胞瘤和胚胎肾细胞中的体外表达测定，Dennis 等人（2009）表明KIAA0319 启动子区域中rs9461045的次要等位基因通过为转录沉默子 OCT1（POU2F1;164175）。RNAi 介导的 OCT1 组合式导致神经元和非神经元人类细胞系中 KIAA0319 表达增加。

在欧洲白人血统的个体中，Paracchini 等人（2008）发现TTRAP 基因中rs2143340的次要等位基因与阅读和拼写的不良表现显着相关（p = 0.03 至 0.003）。当 IQ 大于 90 时，这种关联性更强。1-1-2单倍型（rs4504469、rs2038137和rs2143340）也显示出与性能不佳的关联（p = 0.05 到 0.005）。研究结果表明，影响 KIAA0319 基因表达的遗传变异不仅限于有阅读障碍的个体，还可能影响普通人群的阅读能力。

在 48 名患有阅读障碍的白人先证者中，Elbert 等人（2011）发现证据表明该疾病与 KIAA0319 基因的 5-prime 区域中的几种推定功能变异之间存在轻度关联，但 p 值未针对多次测试进行校正。没有发现与Dennis 等人报道的 2 个 SNP 相关（2009）（rs9461045和rs3212236）。KIAA0319 的 5-prime 区域中的单倍型，包括微卫星标记 JA04 和 26-bp ins/del（ rs71815143 ），与队列中的阅读障碍有关（对于 JA04，p = 0.0067）。埃尔伯特等人（2011） 表明 KIAA0319 表达的变化，据信在神经元迁移中起作用，可能会导致发生阅读障碍的风险。

与 DCDC2 基因的关联

在对 153 个有阅读障碍的核心家庭的研究中，Meng 等人（2005）发现阅读障碍与 DCDC2 基因中的几个 SNP 之间存在显着关联（ 605755） 在染色体 6p22 上。在保持 IQ 的情况下，几种阅读表型存在显着的传递不平衡，表明对阅读表现有特定影响。在 10 个核家族中，鉴定出内含子 2 中含有 168 bp 富含嘌呤区域的 2,445 bp 缺失。在富含嘌呤的区域内是多态性复合短串联重复序列（STR），由 10 个等位基因组成，其中包含（GAGAGGAAGGAAA）n 和（GGAA）n 重复单元的可变拷贝数。数据库分析确定了 131 个假定的转录因子结合位点分布在整个富含嘌呤的区域，包括与大脑相关的转录因子 PEAS3（ETV4; 600711 ） 和 NFATP（NFATC2; 600490 ）结合位点的多个拷贝）。STR 的等位基因与多个阅读特征显着不平衡。发现与阅读表现（p = 0.00002）的强连锁不平衡。孟等人（2005）建议 DCDC2 表达的变化可能导致大脑中微妙的功能变化。

孟等人（2011）检查了 DCDC2 基因内含子 2 中保守的多态性富含嘌呤 STR 与阅读障碍之间关联的机制，他们称之为 BV677278。电泳迁移率变化分析表明，BV677278 序列结合人脑裂解液和淋巴瘤细胞中的核蛋白。BV677278 的 6 个最常见等位基因在 P19 细胞（可分化为神经元和神经胶质细胞的多能鼠细胞）中的表达表明，这些等位基因具有一系列 DCDC2 特异性增强子活性。研究结果表明，BV677278 等位基因可以不同程度地改变 DCDC2 的表达，这可能与中枢神经系统神经迁移的变化有关。

舒马赫等人（2006）指出，最常复制的阅读障碍易感区域是 6p22-p21。他们在 137 个有阅读障碍的黑社会中寻找该区域的连锁不平衡（LD）。LD 区域的详细改进，包括额外标记的测序和基因分型，在单标记和单倍型分析中显示 DCDC2 内的显着关联。这种关联似乎在严重受影响的患者中最强。这种关联在 239 个黑社会的孤立样本中得到证实。舒马赫等人（2006）确定 DCDC2 在胎儿和成人中枢神经系统中表达。这与蛋白质的假设功能一起，该蛋白质包含可能参与皮质神经元迁移的双皮质蛋白同源域，这与具有异常神经元迁移和成熟的阅读障碍患者的发现一致。

林德等人（2010）确定了 DCDC2 基因中的 S​​NP 与 1,067 个人（包括 90 对同卵双胞胎和 305 对异卵双胞胎）的阅读和拼写正常变异之间的关联，这些人来自未因阅读障碍而被选中的 522 个澳大利亚家庭。发现内含子 9 中的rs1419228与常规单词阅读和拼写（p = 0.002） 以及不规则单词阅读（p = 0.004）显着相关，而内含子 4 中的rs1091047与不规则单词阅读显着相关（p = 0.0034）。四个额外的 SNP（rs9467075、rs9467076、rs7765678和rs6922023）名义上与阅读和拼写相关。林德等人（2010）表示，他们的研究支持 DCDC2 作为阅读障碍的风险基因，并表明 DCDC2 可以对一般人群中正常变化的阅读技能起作用。

马里诺等人（2011）评估了来自 180 个意大利核心家庭的 581 个人，这些人由患有发展性阅读障碍的先证者确定，具有各种语言和数学能力。有阅读障碍的先证者在数学领域的整体表现往往低于平均水平，但在语言领域接近平均水平。基因分型表明，DCDC2 BV677278 的等位基因 2 与 85 个信息丰富的家族中的“指趾事实”（p = 0.02）之间存在关联，但与语言表型没有关联。这些发现表明 DCDC2 基因对阅读能力和数学技能具有多效性影响，但Marino 等人（2011）强调应谨慎解释结果并需要复制。

通过对纵向出生队列中个体 DCDC2 区域的单倍型分析，雅芳父母和儿童纵向研究（ALSPAC）（Boyd 等人，2013 年），Powers 等人（2013）在 DCDC2 的一个块内发现了两个 6 标记单倍型，它们与阅读和语言表型的表现降低有关：CGCGAG 与阅读障碍相关，而 GACGAG 与语言障碍相关。单倍型块与 BV677278 的等位基因 5 和 6 非常接近并处于连锁不平衡状态，Powers 等人（2013）称为“READ1”（与阅读障碍-1 相关的调节元素）。质谱和染色质免疫沉淀研究鉴定了转录因子 ETV6（ 600618） 作为 READ1 结合蛋白，这暗示 READ1 作为调节元件。DCDC2风险单倍型与KIAA0319基因5-prime区域的风险单倍型表现出协同效应；几个基因中风险单倍型阳性的个体在所有阅读和语言表型检查中表现出明显更差的表现。研究结果表明，READ1 是影响阅读和语言技能的调节因素。