鳃眼面部综合征

有证据表明鳃眼面部综合征（BOFS） 是由染色体 6p24 上TFAP2A 基因（ 107580 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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鳃眼面部综合征（BOFS） 的特征是鳃裂窦缺损、眼部异常（如小眼症和泪管阻塞）、面部畸形（包括唇裂或假裂唇/腭裂）和常染色体显性遗传。尽管外耳和中耳的异常经常导致 BOFS 中的传导性听力损失，但由于内耳异常引起的严重至极重度感音神经性听力损失的报道很少（Tekin et al., 2009 的总结）。

另见染色体 6pter-p24 缺失综合征（ 612582 ） 以了解类似的表型。缺失区域位于 TFAP2A 基因的端粒位置。

▼ 临床特点
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李等人（1982）描述了一个 38 岁的女人和她 8 岁的儿子，他们出生体重低，出生后发育迟缓，双侧鳃裂窦，先天性斜视，鼻泪管阻塞，鼻梁宽，上唇突出，和鲤鱼嘴。母亲的头发在 18 岁时变白。智力正常。霍尔等人可能已经报道了同样的疾病（1983）和藤本等人（1987）。霍尔等人（1983）描述了 2 名无血缘关系的儿童（1 名男性，1 名女性），患有血管瘤性鳃裂和上唇假性裂隙（类似于手术修复的裂隙或融合裂隙）。他们发现了另外 2 名患者的报告，他们怀疑他们也代表了这种综合征的散发病例。在 3 个家庭的几个人中，Fujimoto 等人（1987）观察到上唇异常的常染色体显性遗传疾病，类似于修复不良的正中唇裂、鼻梁畸形、鼻梁宽、鼻尖扁平、泪管阻塞、耳朵畸形、鳃裂窦和/或耳后线状皮肤病变。在这 3 个家庭中的每一个中，受影响的父母至少有 1 个受影响的孩子，并且在 1 个中观察到父传子遗传。 其他异常包括缺损、小眼、耳窝、唇窝、高弓形腭、牙齿异常和皮下头皮囊肿。受影响的成年人头发过早变白。上唇的异常可能被描述为异常宽阔和突出的人中。

马佐尼等人（1992）报道了一名患者，除了 BOFS 的典型特征外，还有部分小脑蚓部发育不全。林等人（1992）得出结论，Legius 等人报告的父子关系（1990）患有 BOF 综合征，并且这一男性到男性遗传的额外发现证实了常染色体显性遗传。Fielding 和 Fryer（1992）描述了 2 名患有这种综合征的同胞，每个人也有眼眶血管瘤性囊肿。父母双方在临床上均正常且无关。因此，这可能代表了显性基因的疾病或生殖系嵌合的常染色体隐性形式。施默勒等人（1992）在 12 年的观察期内回顾了受影响儿童的发育。注意到正常的智力、正常的课堂安排、超鼻音以及沿第 3 个百分位的持续增长。婴儿在 5 个月大时被转诊以评估他的面部外观和双耳后的“烧伤样”病变。McCool 和 Weaver（1994）在一对母子身上观察到 BOF 综合征，他们没有眼部和鳃部异常，但有双侧耳上窦和听力损失。儿子双侧唇裂，右牙槽裂；母亲的鼻孔和上唇不对称。耳上窦被认为代表耳囊窦道的持续存在。

林等人（1995）描述了 15 例新的 BOF 综合征病例，并详细回顾了先前报告的病例（28 例具有典型表现，5 例具有非典型表现）。43 例患者中 40 例发现耳后颈腮缺损，6 例发现耳后缺损。切除的腮部缺损的病理结果显示，有几例有胸腺残留。35 名患者中有 16 名发现缺损，33 名患者中有 8 名出现白内障，38 名患者中有 14 名耳聋，38 名患者中有 4 名出现头皮囊肿，38 名患者中有 9 名头发过早变白。 23 名患者观察到假性左撇子，以及唇裂和/或上颚 20。 19 名患者的泌尿系统检查显示 7 名患者的肾脏异常（发育不全、囊肿、肾积水）。 BOF 综合征的常染色体显性遗传得到 3 代德国家庭的支持，2 例父传子，藤本等人，1987 年；林等人，1995 年）。

理查森等人（1996）描述了一个患有唇腭裂、小眼球、视神经和虹膜缺损以及左肾囊性发育不良的男孩。他的母亲有类似的眼部异常（加上多眼症）、鼻泪管阻塞、鼻尖分叉、人中异常、牙齿发育不全和头发过早变白。他的外祖母有同样的面部缺陷和鼻泪管阻塞，但眼睛正常。该家族中的异常谱符合 BOF 综合征，尽管在该家族中受影响的人中未发现颈部血管瘤或鳃窦。

McGaughran（2001）描述了一名患有 BOF 综合征的 1 岁男性，出生时有轴前多指畸形和白发。作者表示，这只是第二例在鳃眼面部综合征中描述了轴前多指的病例。

德米尔奇等人（2005）报道了一名 10 岁女孩在 4 岁时接受了眶皮样囊肿和鳃裂瘘切除术的 BOF 综合征的眼部表现。10 岁时，她的鼻子两侧都有窦道，将泪囊连接到皮肤。此外，她的一只眼睛有虹膜色素上皮囊肿，另一只眼睛有视网膜和视网膜色素上皮的混合错构瘤。

尽管 BOF 综合征和鳃肾（BOR） 综合征（ 113650 ） 非常独特，不应混淆，但两者都可能与鼻泪管狭窄、耳聋、前螺旋凹坑、耳廓畸形和肾异常有关。此外，Legius 等人（1990）报道了具有两种情况特征的父子。鉴于这些问题，Lin 等人（2000）对 5 名 BOF 综合征患者的 EYA1 基因进行了突变搜索，没有发现 EYA1 突变，表明 BOF 综合征不是 BOR 综合征的等位基因。林等人（2000）强调，BOF 综合征的颈部或耳下/耳上区域薄的、红斑皱纹皮肤的不寻常区域不同于 BOR 综合征的离散宫颈凹坑、囊肿和瘘管。

Tekin 等人（2009）报道了一名 4 岁的土耳其女孩，她在 1 岁时被诊断出双侧重度感音神经性听力损失，其中颞骨 CT 扫描显示双侧耳蜗发育不良、前庭扩大和前庭导水管扩大；她接受了人工耳蜗植入术。此外，她被诊断出患有右侧多囊性发育不良肾并接受了单侧肾切除术。4岁时，她有长头畸形、宽鼻梁、上斜的睑裂、人中双侧假裂、低位后旋耳、双侧耳上区皮肤缺损疤痕、胸骨上切迹2个凹坑和双侧附件乳头。眼科检查正常。

斯托策尔等人（2009）研究了一个 3 代家庭，其中先证者、他的父亲和他的祖母有 BOFS 和 TFAP2A 基因的杂合错义突变。受累个体颞骨CT扫描显示圆窗一致狭窄、椭圆窗狭窄、镫骨畸形、砧骨长突发育不全、耳蜗正常、内耳道正常。斯托策尔等人（2009）指出 BOFS 和 BOR 综合征之间 CT 扫描的主要差异，特别是耳蜗和内耳道的主要差异，这在 BOFS 中通常是正常的，但在 BOR 综合征中总是异常的，可以帮助区分这两种表型。

Titheradge 等（2015）描述了一个 3 代家庭，其中 4 名成员，先证者和她的兄弟、母亲和女儿，表现出不同程度的 BOFS。先证者和她的母亲具有该疾病的典型特征，但先证者也有轴前多指畸形、感音神经性听力损失和牙齿异常。她 2 岁的女儿受轻微影响，只有典型的面部，右侧唇裂和左侧假性唇裂。发现所有3个都在TFAP2A基因中具有杂合突变。先证者的兄弟未进行测序，在出生 6 小时后死亡。他有多种先天性异常，包括手部挛缩、低位大耳、左侧无眼症和左侧唇裂。尸检显示右肾和输尿管发育不全，左肾发育不良伴左输尿管狭窄，继发性肺发育不全。

▼ 细胞遗传学
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戴维斯等人（1999）报道了一名患有小眼症和角膜混浊以及许多其他畸形特征的儿童，包括眼距过宽、小颌畸形、耳朵发育不良、四肢瘦弱和先天性心脏缺陷。这个孩子有染色体 6p25-p24 的间质缺失，不包括 FOXC1 基因（ 601090 ），但确实包括 TFAP2A 基因。戴维斯等人（1999）建议在染色体 6p25-p24 中有一个额外的基因座参与眼前房发育，AP2-α 是一个候选基因。

▼ 分子遗传学
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米伦斯基等人（2008）对患有 BOF 综合征的母子进行了全基因组微阵列分析，并在染色体 6p24.3 处检测到 3.2-Mb 缺失。在另外 4 名不相关的 BOFS 患者中对该区域的候选基因进行测序，其中 2 名先前已被Lin 等人研究过（2000）揭示了 TFAP2A 基因保守区域中的 4 个不同的从头错义突变（参见，例如，107580.0001和107580.0002），在超过 300 个对照中没有发现。米伦斯基等人（2008）注意到虽然受影响的母亲和儿子没有明显的唇裂和腭裂，但男孩确实有异常短的人中和双侧有缺口的朱红色 - 粘膜边界，这在 BOFS 的缩微唇裂谱上。作者表示，他们的“患者 5”是第一个被报告患有髓母细胞瘤的 BOFS 患者。

Gestri 等（2009）对 37 名发育性眼部缺陷加上与 BOFS 相关的可变缺陷患者的 TFAP2A 基因进行了测序，并在 2 名患者中鉴定了 2 个杂合突变（分别为107580.0003和107580.0004）。此外，多重连接依赖性探针扩增（MPLA） 揭示了染色体 6p24.3 上的杂合缺失，包括 TFAP2A 和相邻的预测基因 C6ORF218，来自Fielding 和 Fryer（1992）先前报道的家族的 2 个同胞和他们的父亲. 最初被描述为未受影响的父亲被发现表现出轻微的 BOFS 典型特征，包括突出的人中、双侧 2/3 部分脚趾并指、双侧耳廓畸形和过早衰老变化。他还表现出细微的眼部变化，双侧眼前节正常，但右侧视盘发育异常，血管模式异常，左侧视盘轻度发育不良。

在一名 4 岁的土耳其女孩中，患有严重的双侧感音神经性听力损失和 BOFS 的特征，Tekin 等人（2009）鉴定了 TFAP2A 基因中的杂合缺失/插入突变（ 107580.0005 ）。

在 2 个 BOFS 家庭中，其中 1 个最初由Lin 等人报道（1995）和 3 名散发性 BOFS 患者，Reiber 等人（2010）鉴定了 TFAP2A 基因中的杂合突变（参见，例如，107580.0001和107580.0006 - 107580.0007）。雷伯等人（2010）指出，Reiber 等人研究的散发性患者中有 1 名（2010）指定的患者“SP2”，之前已被Bennaceur 等人报道过（1998）作为“患者 2”。患者 SP2 没有失明，也没有严重耳聋，但确实表现出严重的智力低下。雷伯等人（2010） 建议她的发育障碍，这不是由于失明和耳聋的双重感官障碍，可能是 BOFS 范围的一部分。