骨干发育不良

有证据表明 Camurati-Engelmann 病是由染色体 19q13 上的转化生长因子-β-1 基因（TGFB1; 190180 ）中的域特异性杂合突变引起的。另见 Camurati-Engelmann 病 2 型（ 606631 ），其中未发现 TGFB1 基因突变。

▼ 说明
------
Camurati-Engelmann 病是一种罕见的常染色体显性遗传骨发育不良类型。该疾病的标志是长骨骨干的皮质增厚。骨质增生是双侧对称的，通常从股骨和胫骨的骨干开始，扩展到腓骨、肱骨、尺骨和桡骨。随着疾病的进展，干骺端也可能受到影响，但骨骺区不受伤害。可能存在颅底硬化改变。该病通常在儿童时期发病，几乎总是在 30 岁之前。大多数患者表现为四肢疼痛、肌肉无力、蹒跚步态和易疲劳。偶尔会出现贫血、白细胞减少和肝脾肿大等全身表现（Janssens 等人的总结，2006 年）。

▼ 临床特点
------
博洛尼亚的Camurati（1922）描述了一种罕见的“对称性遗传性骨炎”，涉及父子和其他几个人的下肢，共 4 代。注意到腿部疼痛和膝盖以下腿部梭形肿胀。维也纳的Engelmann（1929）报道了一个孤立的病例“骨病性骨病（sclerotisans）多发性婴儿炎”。这种疾病有时被称为 Camurati-Engelmann 病，以承认早期的描述。Cockayne（1920）在 Camurati 和 Engelmann 发表之前描述了一个可能的案例。讨论了该病症的性质及其代表梅毒性骨炎的可能性。

列侬等人（1961）描述了一例恩格尔曼病并复习了文献。骨膜表面和髓管中的骨皮质明显增厚是特征性的。该过程通常从股骨或胫骨的轴开始，但会扩散到所有骨骼。发病通常在 30 岁之前，通常在 10 岁之前。所有种族和性别都受到影响。提到了 1 代或 2 代家族性发生的 9 个例子。严重的骨痛，尤其是腿部疼痛和肌肉发育不全是这种硬化性骨病的显着特征。颅底的骨头和很少的下颌骨可能会受到影响。骨骼疾病常伴有肌肉无力、步态异常、腿痛、易疲劳和明显营养不良。肌肉无力不一定是进行性的，在无症状的人中可能会发现典型的骨骼变化。由于相关特征，这些患者有时会被诊断为肌营养不良症或脊髓灰质炎。

Ribbing 描述的病症，过去有时称为 Ribbing 病（ 601477 ），一些人认为是恩格尔曼病。Ribbing（1949）描述了一个家庭，其中 6 名同胞中有 4 名受到影响。骨干骨硬化和骨质增生仅限于一根或多根（最多 4 根）长骨，胫骨全部受到影响。已故的父亲多年来一直抱怨双腿疼痛。因此，条件可能是显性的；没有对父亲进行 X 光检查，Ribbing（1949）指出尸体已被火化。保罗（1953）在 4 个同胞中有 2 个报告了相同的实体，其中 1 个也患有耳硬化症，该病出现在其他几名亲属中。在一份附录中，保罗指出，他的一名患者的婴儿儿子行走困难，并发现长骨有多处硬化病变。再次建议显性遗传。Ribbing（1949）提到了被描述为遗传性多发性骨干硬化症（而不是发育不良）的病症，Paul（1953）和Furia 和 Schwartz（1990）使用了相同的术语。西格等人（1996）坚持认为 Ribbing 病是一种不同于 Engelmann 病的疾病。尽管在放射学上可能看起来相同，但存在许多临床差异。Camurati-Engelmann 病出现在儿童时期，而Seeger 等人则认为 Ribbing 病（1996）到中年（他们写道：“患者在青春期后会患上肋骨病。”）这种疾病仅限于长骨的骨干，尤其是胫骨和股骨。Engelmann 病是双侧对称性，而 Ribbing 病则是单侧或不对称和非同步双侧。在恩格尔曼病中，头骨和长骨都受累。步态和神经系统异常以及伴有髓外造血的贫血仅发生在恩格尔曼病中。

牧田等人（2000）报道了一个患有恩格尔曼病的日本 3 代家庭，受影响的家庭成员的表型差异很大。12 例患者中，7 例有完整的 Engelmann 病表现，而另外 5 例仅表现为节段性（根茎和/或中体）受累和不对称骨干硬化，没有任何临床症状，类似于 Ribbing 病。作者提出恩格尔曼病和里宾病代表同一疾病的表型变异。

Crisp 和 Brenton（1982）强调了 Engelmann 病的全身表现：贫血、白细胞减少、肝脾肿大和红细胞沉降率升高。他们的病人也有雷诺现象和多发性甲襞梗死。

Clybouw 等人（1994）报道了一名 10 岁女孩，具有 Camurati-Engelmann 病的特征性临床和 X 线表现。99mTc 闪烁扫描显示几乎所有长骨骨干部分的成骨细胞活性增加。对她父母的临床和 X 线学检查结果正常，但在先证者母亲的颅底扫描显示成骨细胞过度活跃的明显病灶。一些患有卡穆拉蒂-恩格尔曼病的人可能有亚临床表现。根据Clybouw 等人的说法（1994），包括 X 射线检查和闪烁扫描在内的详细研究对于明显散发病例的遗传咨询是必要的。

格雷等人（1996）提供了对最初由Stronge 和 McDowell（1950）描述的 Engelmann 病患者进行的 45 年随访在他28岁的时候。在随后的 45 年中，该疾病显示出进展，其特征是独特的股骨头骨骺受累。除了衰老之外，患者的外貌几乎没有变化。他又瘦又高，全身肌肉发育不全，肌肉无力，尤其是在骨盆带和大腿周围。双腿弯曲，腰椎前凸增加。血清碱性磷酸酶水平保持正常。1950 年，该疾病仅涉及受影响肢体的骨干。到 45 年后，它已经影响到所有四肢的干骺端、骨骺、股骨头和髋臼的关节面，以及右胫骨骨骺。1950 年未受影响的脊柱和手出现了变化，并且颅骨中的疾病有所进展。

Saraiva（2000）描述了预期是根据一个大家族的连续几代人的症状发作年龄来判断的，该家族有 15 名受影响的成员，分 3 代。

华莱士等（2004）报道了 7 个人受 CED 影响的 4 代系谱。该谱系表现出常染色体显性遗传，但在表现力和外显率方面存在显着差异。受影响最严重的个体在 30 年内从轻度颅骨肥厚发展为严重的颅骨增厚和颅神经压迫。另一方面，他的携带者父亲在他 90 岁之前一直没有症状，并且在放射学上没有骨质增生或骨骼硬化。有症状的亲属出现下肢疼痛和无力。他们最初被诊断出患有各种其他疾病。其中两名有症状的人用泼尼松成功治疗。确认了与 19q13.1-q13.3 的关联。TGFB1 基因（R218H;190180.0003 ） 在受影响的个体、无症状的专性携带者和另一个未受影响的亲属中被鉴定出来。

詹森斯等人（2006）报告了来自 14 个家庭的 41 名 CED 患者通过基因分析确认，并提供了对该疾病的详细审查。

▼ 遗传
------
Girdany（1959）描述了一个有 6 人分 3 代受影响的家庭（没有男性到男性的遗传）。Singleton 等人报告的一个案例（1956）具有惊人相似的临床特征。重新研究表明，该家族的 3 代也受到影响（Singleton，1967）。在Ramon 和 Buchner（1966）报道的一个家庭中，父亲和 2 个孩子（儿子和女儿）受到影响。父亲受到的影响比后代严重得多。艾伦等人（1970）介绍了一个家庭，其中已知 3 代中有 11 人受到影响。斯帕克斯和格雷厄姆（1972）报道了一个非凡的家庭，在几代人中都有许多受影响的人。一个特别显着的特征是那些肯定具有该基因的人缺乏外显率，但无论如何，作为成年人的 X 射线没有显示异常。

▼ 临床管理
------
Royer 等人显然首先描述了皮质类固醇的有益作用（1967），紧随其后的是Allen 等人（1970）和Lindstrom（1974）。明福德等人（1981）指出，在使用皮质类固醇治疗期间，不仅疼痛减轻，而且放射学发现也恢复正常。

▼ 群体遗传学
------
Campos-Xavier 等人（2001）指出 TGFB1 基因中有 5 个突变已在 21 个患有 CED 的家庭中被鉴定出来。在1米澳大利亚的家人和6个欧洲家庭提供CED，他们发现这些突变的3，R218H（190180.0002）的1家，R218C（190180.0003 3个科），和C225R（190180.0001）在3个家庭，以前一直在家庭中观察到日本和以色列血统。R218C 突变似乎是世界范围内最普遍的突变，已在 28 个报告的家庭中的 17 个中发现。

▼ 异质性
------
Campos-Xavier 等人（2001）发现 TGFB1 突变的性质与 CED 临床表现的严重程度之间没有明显的相关性，但观察到显着的家族内临床变异性，支持 CED 的不完全外显。

泽维尔等人（2000）提出 DPD1 是遗传同质的；然而，赫克特等人（2001）排除了 TGFB1 基因作为 DPD1 家族中的突变位点，从而表明至少存在一种其他形式。

另见 Camurati-Engelmann 病 II 型（ 606631 ），其中未发现 TGFB1 基因突变。

▼ 测绘
------
加达米等人（2000）对 2 个与 CED 无关的日本家庭进行了全基因组连锁分析，其中共有 27 名成员可供研究；其中 16 人受到 CED 的影响。两点连锁分析显示 D19S918 微卫星标记基因座的最大 lod 得分为 7.41（重组分数 0.00；外显率 = 1.00）。单倍型分析显示，所有受影响的个体在每个家族中都有一个共同的单倍型，在 D19S881 和 D19S606 之间，位于 19q13.1-q13.3（在 15.1 cM 的遗传间隔内）。Janssens 等人证实了这种联系（2000）和Vaughn 等人（2000）。

▼ 分子遗传学
------
因为转化生长因子-β-1 基因（TGFB1; 190180 ） 定位到 19 号染色体的同一区域，Kinoshita 等人（2000）在 7 个无关的日本家庭和 2 个欧洲血统的家庭中筛选了 Camurati-Engelmann 病的突变。他们在检查的所有 9 个家族中，在靠近潜伏相关肽（LAP） 羧基末端的外显子 4 中检测到 3 个不同的杂合错义突变。