隐眼症

数字符号（＃）用于与该条目，因为弗雷泽综合征-1（FRASRS1）通过在FRAS1基因（纯合或杂合化合物突变引起607830）在染色体4q21。

▼ 说明
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Fraser 综合征是一种常染色体隐性畸形疾病，其特征是隐眼、并指畸形以及呼吸道和泌尿生殖道异常（van Haelst 等人总结，2008 年）。

弗雷泽综合征的遗传异质性

弗雷泽综合征-2（FRASRS2） 是由染色体 13q13 上的 FREM2 基因（ 608945 ）突变引起的，弗雷泽综合征-3（FRASRS3; 617667 ） 是由染色体 12q14 上的 GRIP1 基因（ 604597 ）突变引起的。

参见 Bowen 综合征（ 211200 ），了解多发性先天畸形的类似但可能不同的综合征。

▼ 临床特点
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在 2 个兄弟姐妹中的每一个中，Fraser（1962）观察到 2 个姐妹在出生时受到各种组合的影响：隐眼；泪管缺失或畸形；中耳和外耳畸形；高腭; 沿着鼻孔和舌头的中平面解理；超视距；喉部狭窄; 并指; 耻骨联合广泛分离；脐和乳头移位；小肠原始肠系膜；肾脏发育不良; 阴唇融合和阴蒂增大；和双角子宫和畸形输卵管。在每个兄弟姐妹中，1 个姐妹死产，另一个存活。两个存活婴儿的性染色质均为阳性。这对父母都不是血缘关系。

Gupta 和 Saxena（1962）报道了近亲父母的 2 个后代的隐眼症。1例为单侧，1个月时死亡。在另一例中，隐眼是双侧的，并伴有先天性耳聋、睾丸未降、小阴茎伴尿道下裂和其他畸形。Duke-Elder（1963）审查了有关隐眼症伴相关畸形的较早文献。

Francois（1969）描述了受影响的兄弟姐妹并进行了全面审查，指出了父母血缘关系（约占病例的 15%）和家族病例的相当常见的例子。Syndactyly 是许多案例的一个特征。Francannet 等（1990）报道了父母血缘关系的实例：在一个家庭中，3 个孩子是由表亲结婚生的，在第二个家庭中，由于双表亲结婚生下了一个受影响的胎儿。Ide 和 Wollschlaeger（1969）报道了一个孤立的病例。父母没有血缘关系。患者有并指畸形，头发向前延伸超​​过太阳穴，鼻孔和外耳道畸形等。Azevedo 等（1973）报告了 2 个兄弟姐妹中的 4 例，每个兄弟姐妹都有近亲父母。一些存在并指畸形和其他畸形。

Lurie 和 Cherstvoy（1984）报道了 4 个患有隐眼并指综合征的家庭。9 名受影响成员发生围产期死亡。6 例尸检显示肾发育不全（双侧 3 例，单侧 3 例）。一个家庭至少有 4 个受影响的同胞，另外 2 个家庭每人有 2 个受影响的孩子。没有建立血缘关系。

Burn 和 Marwood（1982）报道了 3 名患有 Fraser 综合征的同胞表现为双侧肾发育不全。3 名同胞中只有 1 名患有隐眼症（单侧）。因为隐眼不是该综合征的重要组成部分，所以弗雷泽综合征是一个更可取的名称。

莫蒂默等人（1985）报道了双侧肾发育不全和与弗雷泽综合征一致的其他特征一致的单卵双胞胎：并指和喉部狭窄。

根据他们的个人经验和文献回顾，Koenig 和 Spranger（1986）确定了 5 例没有隐眼的隐眼 - 并指综合征。托马斯等人（1986）还强调了没有隐眼的隐眼综合征的发生——这是使用同名弗雷泽综合征的一个论点。在文献综述中，他们发现了 124 例隐眼，其中 27 例是孤立的，97 例与多发畸形有关。他们发现孤立性隐眼16例为散发性，11例为家族性。家族性病例为垂直遗传的3个家族（123570）。弗雷泽综合征的一些最典型的畸形发生在子宫内暂时融合的区域：眼睑、手指和阴道。由于眼睑和手指的分离涉及受控坏死的过程，Thomas 等人（1986）推测程序性细胞死亡的缺陷。他们还提请注意猪和大鼠维生素 A 缺乏症与实验性致畸的平行性。产生让人联想到弗雷泽综合征的畸形。托马斯等人（1986）询问维甲酸代谢缺陷是否可能在发病机制中起作用。Meinecke（1986）也有助于理解没有隐眼的弗雷泽综合征。

格林伯格等人（1986）描述了与弗雷泽综合征女婴相关的性腺发育不全：性腺母细胞瘤在发育不良的卵巢中发展。

加图索等人（1987）根据 3 个新病例和 68 个已发表的病例，对弗雷泽综合征的几种临床表现的频率进行了定量估计。颅面畸形全部报告，隐眼为 93%，并指为 54%。

Bialer 和 Wilson（1988）报道了一个孩子，根据Thomas 等人提出的严格标准（1986）可能不会被认为患有综合征性隐眼症；然而，该儿童有几种在该分类中被认为是轻微的畸形，并且其父母关系复杂，这使得先证者的血缘系数为 0.086。

博伊德等人（1988）提出了 11 例可能的弗雷泽综合征病例的尸检结果；8 例为新生儿死亡，1 例为死产，2 例为妊娠中期胎儿。拉姆辛等人（1990）介绍了 2 个胎儿和 1 个新生儿弗雷泽综合征的临床和尸检结果。

史蒂文斯等人（1994）在 2 名患有 Fraser 隐眼综合征的同胞中观察到肺增生和喉部狭窄。在妊娠 16 周和 17 周时可证明肺回声明显扩大。第三名与弗雷泽综合征无关的患者有喉部狭窄、肾发育不全和正常肺发育。在弗雷泽综合征中发现了另外 3 例肺增生病例的报告。在所有这些病例中，肺增生的可能机制是喉部或气管阻塞导致胎儿肺液滞留。

潘考等人（1994）描述了一名新生女性，其第 3 和第 4 指完全并指，所有其他手指部分并指，足轴后多指，双侧肾发育不全，双侧无眼。这个孩子出生于土耳其近亲父母。尽管婴儿的眼睑正常，有眼睑和睫毛，组织学证实为无眼症和轴后多指畸形，Pankau 等人（1994）认为这个病例是弗雷泽综合征的一种不寻常的表现。

Amr（1996）描述了死产女性胎儿双侧肾发育不全和手足并指畸形的单侧隐眼。

安迪兰等人（1999）报道了一例伴有前尿道闭锁的弗雷泽综合征。他们建议对患有弗雷泽综合征的新生儿，尤其是那些有脐带分泌物或严重的输尿管积水的新生儿，进行前尿道通畅性评估。

Slavotinek 和 Tifft（2002）回顾了 117 例诊断为 Fraser 综合征或隐眼的病例，这些病例是在Thomas 等人的综合评论后发表的（1986）。他们的发现强调了与弗雷泽综合征相关的临床变异性，并支持了该疾病的异质性。他们还注意到在没有隐眼的其他综合征和关联中发现的异常模式（例如，双角子宫伴有闭锁肛门或肛门狭窄和肾畸形），这表明常见的修饰基因可以解释弗雷泽综合征的一些表型变异。

范海尔斯特等（2007）研究了来自 40 个家庭的 59 名新诊断的弗雷泽综合征患者的临床特征，其中包括 25 个近亲家庭。与之前的评论相比，他们发现颅骨、喉部、脐部、泌尿道和肛门异常的频率更高，智力低下和唇裂的频率较低，有或没有腭裂。先证者和同胞的临床特征非常相似。产前诊断的患者有更多的表现导致羊水的病理量，但在其他方面与产后诊断的患者的症状频率相似。

▼ 诊断
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Koenig 和 Spranger（1986）指出眼部病变显然是该综合征的非强制性组成部分。对于伴有或不伴有隐眼的面部和泌尿生殖系统畸形的患者，应考虑 Fraser 综合征的诊断。托马斯等人（1986）还强调了没有隐眼的隐眼综合征的发生，并提出了Fraser综合征的诊断标准。主要标准包括隐眼、并指畸形、生殖器异常和阳性家族史。次要标准是先天性鼻子、耳朵或喉部畸形、唇裂和/或腭裂、骨骼缺陷、脐疝、肾发育不全和智力低下。诊断基于至少 2 个主要和 1 个次要标准，或 1 个主要和 4 个次要标准的存在。

博伊德等人（1988）建议通过对眼睛、手指和肾脏进行超声检查的产前诊断应检测出该综合征的严重形式。塞尔维尔等人（1989）证明了在妊娠 18 周时超声诊断弗雷泽综合征的可行性。他们建议，如果存在以下两种体征，就可以做出诊断：梗阻性尿路病、小眼症、并指症和羊水过少。绍尔等人（1990）根据超声检查在妊娠 18.5 周时做出诊断。女性胎儿和表型正常的父亲都有染色体异常：inv（9）（p11q21）。一个较早出生的婴儿患有弗雷泽综合征和相同的 9 号染色体倒位。

范海尔斯特等（2007）根据Thomas 等人的说法，对弗雷泽综合征的诊断标准进行了修订（1986）通过将气道和泌尿道异常添加到主要标准并去除智力低下和裂缝作为标准。主要标准包括并指畸形、隐眼症谱、泌尿道异常、生殖器模糊、喉部和气管异常以及阳性家族史。次要标准包括肛门直肠缺陷、发育不良的耳朵、颅骨骨化缺陷、脐带异常和鼻腔异常。唇裂和/或腭裂、心脏畸形、肌肉骨骼异常和智力低下被认为不常见。范海尔斯特等（2007） 建议患者符合 3 条主要标准，或 2 条主要和 2 条次要标准，或 1 条主要和 3 条次要标准中的任何一项，即可诊断弗雷泽综合征。

▼ 测绘
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通过自体映射，McGregor 等人（2003）将弗雷泽综合征-1 基因座定位到染色体 4q21。

▼ 遗传
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Fraser Syndrome-1 的遗传模式是常染色体隐性遗传（McGregor et al., 2003）。

▼ 分子遗传学
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在 5 个弗雷泽综合征家庭中，McGregor 等人（2003）鉴定了 FRAS1 基因中的 5 个纯合突变（例如，607830.0001），其编码推定的细胞外基质（ECM） 蛋白。

在患有弗雷泽综合征的女婴中，Slavotinek 等人（2006）确定了 FRAS1 基因中缺失（ 607830.0006 ） 和插入（ 607830.0007 ） 的复合杂合性，分别从她的母亲和她的父亲那里继承。

卡瓦尔康蒂等（2007）描述了 2 名死产的巴西男性同胞，分别在妊娠 25 周和 29 周时出生。一个同胞似乎有致命形式的大嘴综合征（AMS; 200110 ） 或介于 AMS 和 Fraser 综合征之间的中间表型，而另一位同胞则患有典型的 Fraser 综合征。FRAS1 基因的分析揭示了剪接位点突变（ 607830.0008 ） 的纯合性，导致同胞和父母双方突变的杂合性都出现严重截断的蛋白质。卡瓦尔康蒂等（2007）得出结论，类似于 AMS 的表型是弗雷泽综合征的罕见临床表现，没有明显的基因型/表型相关性。

▼ 动物模型
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Winter（1990）推测，Fraser 综合征是人类小鼠“气泡”表型的一种等价物，它与至少 5 个基因座的突变有关，包括 bl（ Darling and Gossler, 1994 ）。麦格雷戈等人（2003）筛选了 bl/bl 小鼠的 DNA，并确定了导致蛋白质过早终止的 Fras1 基因突变。因此，bl 小鼠是人类弗雷泽综合征的模型。

Vrontou 等人（2003）表明 bl/bl 纯合胚胎缺乏 Fras1 蛋白，这与 Fras1 在这些小鼠中发生突变的发现一致。数据表明，上皮细胞下细胞外空间组成的扰动可以解释小鼠起泡表型和人类弗雷泽综合征的发生。

高宫等人（2004）提供的数据表明，谷氨酸受体相互作用蛋白 1（GRIP1；604597）是早期胚胎发育过程中正常细胞-基质相互作用所必需的，并且 Grip1 的失活会导致小鼠出现类似弗雷泽综合征的缺陷。清泉等人（2006）表明 Grip1 突变的“眼泡”（eb） 小鼠减少了 Fras1、Frem1（ 608944 ） 和 Frem2 对表皮基底膜的定位。

为了调查与 FRAS1 无关的弗雷泽综合征的原因，Jadeja 等人（2005）在小鼠“myelencephalic blebs”（my） 品系中进行了连锁分析，该品系显示出与 Fras1 突变小鼠相似的表型。作者将 my 表型对应到 Frem2 基因并表明 Frem2 基因陷阱突变与 my 等位基因。

清泉等人（2006）发现我的/我的小鼠降低了 Frem2 以及 Fras1 和 Frem1 对表皮基底膜的定位。Frem1 基因敲除小鼠基底膜处 Fras1 和 Frem2 的表达降低。当被转染细胞共表达和分泌时，这些蛋白质形成三元复合物，增加了它们在基底膜上相互稳定是由于复合物形成的可能性。清泉等人（2006）表明，基底膜上 3 种弗雷泽综合征相关蛋白的协调组装有助于形态发生过程中的表皮 - 真皮相互作用。

▼ 历史
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加图索等人（1987 年）引用Warkany（1971 年）作为引用老普林尼在公元一世纪对一个家庭的描述，该家庭有 3 个孩子出生时眼睛上有一层膜。

Elcioglu 和 Berry（2000）在盖伊医院的博物馆标本中描述了弗雷泽综合征。该标本是在Fraser（1962）描述实体之前大约 10 年获得的。

在 George Fraser 退休之际，Reardon（1997）提供了一份关于 Fraser 对临床遗传学贡献的传记和历史记录。