拉森综合征

有证据表明，伴有或不伴有先天性心脏缺陷（JDSCD） 的多关节脱位、身材矮小和颅面畸形是由 B3GAT3 基因（ 606374 ）中的纯合或复合杂合突变引起的。染色体 11q12。

▼ 临床特点
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Steel 和 Kohl（1972）描述了 3 名患有肩、肘、髋和膝脱臼和马蹄内翻足的同胞。所有 3 名同胞的手都显示出缩短的掌骨和拇指簇的铲状畸形，即所谓的“三角指骨”；其中 2 名同胞的腕骨也有多个骨化中心，导致其中 1 名腕部半脱位。这些患者还表现出颈椎和胸椎的异常分割，胸椎的椎弓根间距减小。Steel 和 Kohl（1972）注意到 3 位受影响同胞的面部与 Larsen 综合征（ 150250） 中所见的典型面部特征之间存在“惊人的相似之处”），尽管 3 名同胞中有 2 名存在停滞的脑积水。无智力障碍，染色体检查正常。

Strisciuglio 等人（1983）报告了一个兄弟姐妹，出生于未受影响的近亲父母，他们具有拉森综合征的典型特征，包括面部畸形，但也有严重的心脏表现。面部特征包括突出的前额、凹陷的鼻梁、宽阔的眼睛、眼球突出和蓝色巩膜。妹妹的肘部、臀部和膝盖脱臼，多余的腕骨，宽大的拇指和右马蹄铁。在 19 个月大的胸部 X 光检查中，发现她有一个球状心脏轮廓，并做出了肺动脉狭窄的临床诊断。侵入性心脏研究被拒绝，患者在 4 个月后死于心力衰竭。她已故的哥哥有多余的腕骨、双侧膝关节脱位和右马蹄足。他在 2 岁时被诊断出患有紫绀型先天性心脏病。三个月后，他病情危重入院，诊断为心内膜弹性纤维变性继发二尖瓣功能不全；没有进行进一步的研究，他在 2.5 岁时死于心力衰竭。两个同胞的其他特征包括鸡胸肉、腰椎侧弯和左侧腹股沟疝。Strisciuglio 等人（1983）建议这些同胞的表型代表了拉森综合征的隐性形式，由于伴随心脏异常的频繁存在，这种形式比显性形式更严重。

诺布劳赫等人（1999）报道了 2 个姐妹，出生于未受影响的埃及第一表亲父母，她们有畸形的面部、双侧髋关节脱位和畸形足。他们的面部特征包括突出的前额、凹陷的鼻梁和宽阔且突出的眼睛，并且双胞胎都表现出假杵状指和深手掌皱襞。姐姐有严重的脊柱侧弯和除肘部以外的所有关节的严重过度伸展，肘部由于桡尺骨关节的旋前/旋后受损。她的妹妹有轻度脊柱侧弯和轻度过度伸展，肘部旋前/旋后没有受损。与先前描述的假定为隐性遗传的患者不同，这对姐妹没有身材矮小。

在土耳其近亲父母的新生儿中，Caksen 和 Kurtoglu（2001）发现严重的先天性脑积水与涉及肘部、臀部和膝盖的多处脱位以及鼻梁凹陷的扁平面部相关。女婴出生时也有呼吸窘迫，在新生儿期出现发烧和癫痫发作，4 个月大时死于脑膜炎和败血症。

巴桑贾夫等人（2011）研究了阿拉伯联合酋长国的一个近亲家庭，其中 7 名同胞中有 5 名患有多种关节脱位和各种组合的先天性心脏缺陷，包括主动脉根部扩张的二尖瓣主动脉瓣、二尖瓣脱垂、卵圆孔未闭和室间隔缺损. 所有受影响的儿童身材矮小，并呈现出不同的颅面畸形特征：短头畸形，浓眉，大眼睛，睑裂下斜，鼻梁凹陷，嘴巴狭窄，小颌或小颌。部分患者耳朵小而位置低，对耳屏明显，耳垂轻微隆起。颈部短，后发际线低；织带存在于 1 个同胞中。有轻微的胸部不对称。所有受影响的个体都有肘关节先天性脱位和挛缩以及马蹄内翻和/或跖骨内翻，1 名同胞也有肩关节和近端桡尺关节脱位。手腕和指间关节出现关节松弛，指尖和双侧拇趾显宽。X线片显示肩、肘和近端桡尺关节脱位，第一掌骨轻度缩短，骨龄延迟和分离，髋关节轻度发育不良和足部畸形。脊柱出现骨质减少的迹象；几根椎骨已经被压扁了。孩子们的智力和运动发育都正常。1 名同胞肩关节和桡尺近端关节脱位。手腕和指间关节出现关节松弛，指尖和双侧拇趾显宽。X线片显示肩、肘和近端桡尺关节脱位，第一掌骨轻度缩短，骨龄延迟和分离，髋关节轻度发育不良和足部畸形。脊柱出现骨质减少的迹象；几根椎骨已经被压扁了。孩子们的智力和运动发育都正常。1 名同胞肩关节和桡尺近端关节脱位。手腕和指间关节出现关节松弛，指尖和双侧拇趾显宽。X线片显示肩、肘和近端桡尺关节脱位，第一掌骨轻度缩短，骨龄延迟和分离，髋关节轻度发育不良和足部畸形。脊柱出现骨质减少的迹象；几根椎骨已经被压扁了。孩子们的智力和运动发育都正常。第一掌骨轻度缩短、骨龄延迟和分离、髋关节轻度发育不良和足部畸形。脊柱出现骨质减少的迹象；几根椎骨已经被压扁了。孩子们的智力和运动发育都正常。第一掌骨轻度缩短、骨龄延迟和分离、髋关节轻度发育不良和足部畸形。脊柱出现骨质减少的迹象；几根椎骨已经被压扁了。孩子们的智力和运动发育都正常。巴桑贾夫等人（2011）注意到这种表型与多发关节脱位的脊椎骨骺发育不良之间的相似性（ 143095 ）。然而，Baasanjav 等人研究的同胞（2011）没有在 X 光片上显示脊椎切迹，并且 3 位年龄最大的受影响同胞在 17、14 和 13 岁时没有脊柱后凸或躯干缩短。

冯奥廷根等（2014）报道了一个 5 岁的阿联酋男孩，他的父母是近亲，他们的母亲是堂兄弟，父亲是堂兄弟，他们的特征与Baasanjav 等人报道的阿联酋家庭的特征相似（2011），包括关节松弛和多处脱位、身材矮小、面部畸形和心脏表现。该患者的其他特征包括轻度发育迟缓；脑 MRI 上的全身性皮质萎缩；上斜视、内斜视和右侧弱视；具有多个腔的小牙齿；胸骨向右突出的不对称胸腺；手掌和脚底皮肤过度起皱；双侧腹股沟疝；和寰枢椎和枕骨不稳。

巴德等人（2015）研究了来自尼亚斯岛的一个大的印度尼西亚近亲亲属的 2 个兄弟姐妹中的 8 名受影响的儿童。共同特征包括身材矮小、面部中部发育不全、手臂根茎缩短、关节脱臼以及手指和脚趾末端宽阔。大多数患者表现出足部畸形，具有短足和短足，较少见的特征包括鼻梁凹陷、小嘴、短蹼颈和肘部挛缩。所有 4 名来自第一兄弟姐妹的受影响儿童都有一定程度的脊柱后凸，在 4 岁之前表现出来。第二兄弟姐妹的4名患者受累较轻，生长迟缓较少，手脚受累较不明显，无脊柱后凸。巴德等人（2015）注意到与Baasanjav 等人报告的阿联酋患者相反（2011），他们的患者没有大眼睛，低位或畸形耳朵，或关节松弛，并且在接受心脏评估的第一兄弟姐妹的3名患者中没有结构性心脏缺陷或传导障碍的证据。

琼斯等人（2015）报道了一名 1 岁墨西哥男孩，由近亲父母所生，他在出生时患有股骨骨折，并在出生后的第一年中发生了大约 25 处四肢和椎骨骨折，其中一些骨折是在常规血压期间发生的监测。他还有 11 根肋骨和一个小胸腔，导致限制性肺部疾病，需要大量呼吸支持，包括插管时间。与先前报道的患者的共同特征包括面部畸形、前额和眼睛突出、眼距过宽、巩膜发蓝、鼻梁扁平、嘴巴小，以及颈部短、双侧尺桡骨结合、严重骨质减少、房间隔和室间隔缺损、膈肌疝气、凉鞋间隙和双侧马蹄内翻足。墨西哥男孩的其他特征包括双侧青光眼、眼距过长、鼻子上翘、鼻孔前倾、胸小、蜘蛛状、手指重叠、尺骨偏斜、淋巴水肿、肌张力减退和听力损失。该患者无关节脱位。

叶等人（2016）报告了 2 名同胞，临床诊断为假性营养不良性发育不良（PDD；见264180），其健康、无血缘关系的白人父母也有 2 个健康的儿子。第一个同胞是男性胎儿（患者 1A），在妊娠 16 周时在子宫内死亡。尸检显示明显的颈部水肿、硬腭裂和鼻孔发育不良，以及所有长骨明显缩短和弯曲，在桡骨、尺骨和股骨中更为明显。骶骨很小，耻骨没有骨化。颈椎节段呈扁平状，骨化减少。肋骨短，但形态正常。腹部膨胀，存在显着的肠道和泌尿生殖系统异常，包括肛门直肠发育不全、外生殖器缺失、小肠和大肠旋转不良、大肠盲端附着在没有出口的扩大膀胱的圆顶上，左肾和右肾缺失，肾单位明显减少，输尿管弯曲。第二位同胞是一位女性（患者 1B），由于羊水过多而在妊娠 37 周时出生。她有广泛的小肢畸形和颅面畸形，包括面中部发育不全、眼球突出并伴有蓝色巩膜、小前倾鼻、大耳垂、小嘴张开受限、腭裂和小颌畸形。头、颈、胸壁皮下水肿明显，颈短。手腕固定屈曲尺偏，肘、肩、膝、髋有挛缩。严重的马蹄内翻畸形和弯曲手指与过度伸展和半脱位的手指有关。眼科检查显示双侧前极性白内障。骨骼检查显示轻度颈椎和胸腰椎后凸，髂骨宽而外展，长骨短，远端干骺端增宽，桡骨头近端脱位，双侧髋关节脱位，双侧马蹄内翻。桡腕关节有明显的尺骨偏斜，指骨显得宽而短，近端指间（PIP）关节半脱位。没有心脏或泌尿生殖系统异常。作者指出，在产前超声上观察到的长骨明显弯曲几乎在足月期间完全消失。患者出现呼吸窘迫和严重肺动脉高压，需要重症监护和机械通气；在 6 个月大时停止护理。短长骨，远端干骺端加宽，桡骨头近端脱位，双侧髋关节脱位，双侧马蹄内翻。桡腕关节有明显的尺骨偏斜，指骨显得宽而短，近端指间（PIP）关节半脱位。没有心脏或泌尿生殖系统异常。作者指出，在产前超声上观察到的长骨明显弯曲几乎在足月期间完全消失。患者出现呼吸窘迫和严重肺动脉高压，需要重症监护和机械通气；在 6 个月大时停止护理。短长骨，远端干骺端加宽，桡骨头近端脱位，双侧髋关节脱位，双侧马蹄内翻。桡腕关节有明显的尺骨偏斜，指骨显得宽而短，近端指间（PIP）关节半脱位。没有心脏或泌尿生殖系统异常。作者指出，在产前超声上观察到的长骨明显弯曲几乎在足月期间完全消失。患者出现呼吸窘迫和严重肺动脉高压，需要重症监护和机械通气；在 6 个月大时停止护理。伴有近端指间（PIP） 关节半脱位。没有心脏或泌尿生殖系统异常。作者指出，在产前超声上观察到的长骨明显弯曲几乎在足月期间完全消失。患者出现呼吸窘迫和严重肺动脉高压，需要重症监护和机械通气；在 6 个月大时停止护理。伴有近端指间（PIP） 关节半脱位。没有心脏或泌尿生殖系统异常。作者指出，在产前超声上观察到的长骨明显弯曲几乎在足月期间完全消失。患者出现呼吸窘迫和严重肺动脉高压，需要重症监护和机械通气；在 6 个月大时停止护理。

▼ 遗传
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具有拉森综合征样表型的血亲和多个患病同胞表明常染色体隐性遗传（Steel 和 Kohl，1972；Strisciuglio 等，1983）。

诺布劳赫等人（1999）提出了父母是堂兄弟姐妹的 2 个姐妹中常染色体隐性遗传拉森综合征的假定发病率。

▼ 测绘
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在一个常染色体隐性多关节脱位、身材矮小、颅面畸形和先天性心脏缺陷的近亲家庭中，Baasanjav 等人（2011）进行了全基因组连锁分析，并在染色体 11q12 处获得了 3.76 的多点对数得分。精细映射将区域缩小到 8-cM 间隔，最终多点 lod 为 3.89。

在一个有骨发育不良、关节脱臼和不成比例的身材矮小的大型近亲印度尼西亚亲属中，Budde 等人（2015）进行了全基因组连锁扫描，并在染色体 11q 上获得了 3.9 的最大对数分数。精细映射将候选间隔缩小到标记 D11S4076 和 D11S4178 之间的 4.7-cM 区域。

▼ 分子遗传学
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在一个有多个关节脱位、身材矮小、颅面畸形和先天性心脏缺陷对应到染色体 11q12 的近亲阿联酋家庭中，Baasanjav 等人（2011）对 30 个功能候选基因进行了测序，并确定了 B3GAT3 基因（R277Q；606374.0001）中错义突变的纯合性，该基因与家族中的疾病分离。

von Oettingen 等人在一个 5 岁的阿联酋男孩中，出生于多个近亲父母，他们有关节松弛和多处脱位、身材矮小、面部畸形和心脏异常（2014）确定了 B3GAT3 基因中相同 R277Q 突变的纯合性，该突变已在具有相似表型的阿联酋家族中确定（Baasanjav 等，2011）。冯奥廷根等（2014）注意到他们的患者表现出扩展与 B3GAT3 突变相关的表型的其他特征，包括发育迟缓、屈光不正、牙齿缺陷、寰枢椎和枕骨不稳、鸡胸和皮肤异常。由于高度的父母血缘关系增加了共病常染色体隐性遗传病的风险，作者进行了全外显子组测序，但没有检测到任何其他致病变异。

Budde 等人在一个大型近亲印度尼西亚亲属中，其中来自 2 个兄弟姐妹的 8 个受影响个体患有骨发育不良、关节脱臼和不成比例的身材矮小对应到 11q（2015）分析了候选基因 TBX10（ 604648 ） 但没有发现任何突变。受影响个体的全外显子组测序显示 B3GAT3 基因错义突变的纯合子（P140L; 606374.0002） 与家族中的疾病完全分离，并且在 350 个种族匹配的对照染色体中未发现。功能分析表明，与对照相比，患者淋巴母细胞中葡糖醛酸转移酶活性显着降低，糖胺聚糖侧链减少。Budde 等人注意到来自 1 个同胞的患者比来自另一个同胞的患者受到的影响更严重（2015）建议同胞间的差异可能是由于影响表型表达的修饰基因。

一名 1 岁墨西哥男孩患有严重表型，包括多处骨折、严重骨质减少、关节挛缩和心血管异常，WNT1（ 164820 ）、B4GALT7（ 604327 ）、B3GALT6（ 615291 ） 和IFITM5（ 614757 ） 基因，Jones 等人（2015）对候选基因 B3GAT3 进行了测序，并确定了错义突变的纯合性（G223S; 606374.0003 ）。由于该患者的表型比其他 B3GAT3 突变患者报告的表型更严重，因此作者进行了外显子组测序，但没有发现任何其他致病突变。

在Yap 等人最初报道的一个澳大利亚家庭（家庭 1）中（2016），其中 2 名同胞的所有长骨都缩短，多处关节脱位和挛缩，以及畸形的颅面特征，Byrne 等人（2020）进行了全外显子组测序并确​​定了 B3GAT3 基因突变的复合杂合性（R169W，606374.0004和 R225X，606374.0005），与疾病完全分离。同胞经临床诊断为假性营养不良性发育不良（PDD）；伯恩等人（2020） 注意到 PDD 和 JDSCD 之间广泛的表型相似性，并表明 PDD 可能不是一种单独的遗传疾病，而是由蛋白多糖生物合成缺陷引起的骨骼发育不良的最严重的表型表现。