细胞色素 c 氧化酶缺乏症

有证据表明线粒体复合体 IV 缺陷核类型 5（MC4DN5），也称为法裔加拿大类型 Leigh 综合征，是由 LRPPRC 基因中的纯合或复合杂合突变引起的。607544 ） 在染色体 2p21 上。

▼ 说明
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线粒体复合体 IV 缺陷核 5 型（MC4DN5） 是一种常染色体隐性遗传的严重代谢性多系统疾病，在婴儿期发病。特征包括精神运动发育迟缓、智力发育受损伴言语迟缓、面部轻度畸形、肌张力减退、共济失调和癫痫发作。血清乳酸增加和偶发性低血糖。部分患者可能有心肌病、呼吸异常或肝脏异常，反映全身受累。脑成像显示脑干和基底神经节病变，符合 Leigh 综合征的诊断（见256000）。受影响的个体在儿童早期往往会出现偶发性代谢和/或神经系统危机，这通常会导致过早死亡（Debray 等人的总结，2011 年）。

有关线粒体复合物 IV（细胞色素 c 氧化酶）缺乏症的遗传异质性的讨论，请参见220110。

▼ 临床特点
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在加拿大魁北克省的 Saguenay-Lac-Saint-Jean（SLSJ） 地区，Merante 等人（1993）描述了一种生化上不同的 COX 缺乏症，表现为 Leigh 综合征。观察到 34 名儿童具有相似的表型，包括发育迟缓、肌张力减退、轻度面部畸形、慢性代偿性良好的代谢性酸中毒以及因严重酸中毒和昏迷发作而导致的高死亡率。酶活性在肾脏和心脏中接近正常，在成纤维细胞和骨骼肌中为正常的 50%，而在脑和肝脏中几乎不存在。酶活性的缺乏似乎是由于未能组装活性酶复合物造成的。细胞色素氧化酶VIa和VIIa亚基的cDNA序列正常。梅兰特等人（1993） 证明潜在的缺陷是 COX 缺乏，这在肝脏中尤为严重。

莫林等人（1993）描述了Merante 等人提到的 34 名患者中 15 名的临床发现（1993）谁有 COX 缺乏的生化证据。详细报告临床发现的 15 名患者的年龄为 6 个月至 11 岁；11 名儿童死于暴发性代谢性酸中毒。这些患者的血液和脑脊液乳酸水平升高，血液碳酸氢盐水平降低，血液 pH 值正常。在进行尸检的所有受累患者中，中枢神经系统均发现 Leigh 病的特征性改变，肝脏中发现微泡性脂肪变性。梅兰特等人（1993）发现生化缺陷的严重程度在不同组织中差异很大。COX在皮肤成纤维细胞、羊水细胞和骨骼肌中的活性为正常的50%，而在肾脏和心脏中则接近正常。另一方面，大脑和肝脏的活动非常低。活性缺乏似乎是由于肝脏中细胞色素氧化酶复合物的组装失败造成的，但发现肝脏和皮肤成纤维细胞中线粒体编码和核编码亚基的 mRNA 水平与对照组相同。在来自患者肝脏和皮肤成纤维细胞的样品中测定了肝脏特异性细胞色素氧化酶亚基 VIa 和 VIIa 的 cDNA 序列，并显示出正常的编码序列。分离分析与常染色体隐性遗传一致。

德布雷等人（2011）回顾性审查了 56 名经基因证实的法裔加拿大 Leigh 综合征患者的临床病程。发病时的中位年龄为 5 个月，患者表现为新生儿窘迫、精神运动延迟、发育迟缓、共济失调和急性代谢性酸中毒。新生儿期的其他特征包括张力减退（58%）、新生儿一过性呼吸急促（47%）、吸吮不良（44%）、震颤（28%） 和低血糖（17%）。有轻微的颅面特征，如前额突出、面部中部发育不全、鼻梁宽、眼距过宽、多毛、眉毛弓形。所有人都有发育和语言发育迟缓。老年患者有躯干性共济失调伴宽基步态和轻度意向性震颤。大多数（90%） 有 1 次或多次急性代谢和/或神经功能失代偿，其中大部分（82%） 导致死亡的中位年龄为 1.6 岁。代谢危机通常与传染病有关，其特征是血清乳酸升高、高血糖、肌张力低下、昏迷、肝功能障碍、休克、呼吸窘迫和多器官衰竭。神经系统危机的特征是肌张力减退、共济失调、昏迷、呼吸模式异常、癫痫发作和中风样发作。由于 SURF1，与 COX 缺陷和 Leigh 综合征患者相比，LRPPC 突变患者的这些急性发作发生率更高。神经系统危机的特征是肌张力减退、共济失调、昏迷、呼吸模式异常、癫痫发作和中风样发作。由于 SURF1，与 COX 缺陷和 Leigh 综合征患者相比，LRPPC 突变患者的这些急性发作发生率更高。神经系统危机的特征是肌张力减退、共济失调、昏迷、呼吸模式异常、癫痫发作和中风样发作。由于 SURF1，与 COX 缺陷和 Leigh 综合征患者相比，LRPPC 突变患者的这些急性发作发生率更高。185620 ） 突变（见220110）。

奥拉霍娃等（2015）报告了来自 7 个非法裔加拿大血统的无关家庭的 10 名患者，他们患有与双等位基因 LRPPRC 突变相关的严重神经发育障碍。大多数患者在出生时表现为乳酸酸中毒、肌张力减退和严重延迟的精神运动发育迟缓，无法言语，尽管少数患者早期发育正常，伴有发作性失代偿和与感染相关的发育倒退。少数患者有轻微的非特异性畸形特征。六名患者在婴儿期或幼儿期死亡。幸存者表现出不同的神经系统特征，包括肌张力障碍、共济失调、吞咽困难、斜视和癫痫发作。2 名患者的神经影像学显示与 Leigh 综合征一致的特征，但其他患者没有病变。3 人有明显的白质脑病，4 人有脑畸形，如小脑发育不全、脑回异常和海马异常。其他特征包括肥厚型心肌病（2 名患者）、尿道下裂（2 名患者）、肛门前倾（1 名患者）、多指畸形（1 名患者）和复杂先天性心脏病（1 名患者）。所有接受测试的患者在成纤维细胞和/或肌肉组织中的复合体 IV 活性均有所降低（残留活性范围为 3% 至 70%）。

▼ 遗传
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Olahova 等人报道的家族中 MC4DN5 的遗传模式（2015）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘
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为了鉴定与 Saguenay-Lac-Saint-Jean 地区 COX 缺乏相关的基因，Lee 等人（1998）使用来自 14 个受影响个体及其父母的 DNA 进行了 318 个标记全基因组扫描的连锁不平衡作图。2 号染色体上的一个标记显示出显着的连锁不平衡。对额外受影响的个体和额外的标记物进行进一步测试，范围大约为 8 至 10 cM，并观察到重组事件，将 SLSJ 细胞色素氧化酶缺乏症的关键区域缩小到大约 1 至 2 cM。

李等人（2001）进行了全基因组连锁不平衡扫描并将 Saguenay-Lac-Saint-Jean COX 缺陷位点定位到 2p16。通过鉴定一个共同的祖先单倍型，他们将 D2S119 和 D2S2174 之间的关键区域限制在大约 2 cM。

▼ 分子遗传学
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在 22 名 LSFC 患者中的 21 名中，Mootha 等人（2003）鉴定了 LRPPRC 基因（ 607544.0001 ） 中的纯合突变。剩下的患者是复合杂合子；见607544.0001。

Olahova 等人在来自 7 个非法裔加拿大血统的LSFC无关家庭的 10 名患者中（2015）在 LRPPRC 基因（ 607544.0003 - 607544.0007 ） 中鉴定了 5 个不同的双等位基因突变。来自印度或巴基斯坦血统的 4 个无关家族的患者是同一突变的纯合子（ 607544.0003）。这些突变是通过全外显子组测序或候选基因测序发现的，并与家族中的疾病隔离。对 3 名患者的成纤维细胞和肌肉组织的研究表明，与对照组相比，LRPPRC 蛋白水平降低，基础耗氧率显着降低。复合体 IV 亚基几乎完全丢失，其他线粒体呼吸亚基（尤其是复合体 I）也有不同程度的丢失，患者成纤维细胞和肌肉组织中稳态线粒体 mRNA 水平降低。

排除研究

李等人（2001）对 MC4DN5患者和对照组中的 COX7A2L 基因（ 605771 ）进行了突变筛选，该基因对应到染色体 2，未发现功能性突变。

▼ 病机
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萨萨曼等人（2010）发现突变 LRPPRC 通常靶向永生化 LSFC 患者成纤维细胞中的线粒体室，但 LRPPRC 蛋白含量降低。体外测定显示，与对照相比，LSFC 患者成纤维细胞中的 COX 活性降低。患者成纤维细胞也显示出线粒体编码的 COX 亚基 I（MTCO1; 516030 ） 和 II（MTCO2; 516040），核编码复合体 IV 的水平下降较小。LSFC 患者成纤维细胞显示线粒体 mRNA 的稳态水平降低，并且线粒体蛋白质合成存在缺陷。LSFC 成纤维细胞中的线粒体 rRNA 和 tRNA 是正常的。通过 siRNA 在对照成纤维细胞中敲除 LRPPRC 复制了氧化磷酸化复合物中的普遍组装缺陷。萨萨曼等人（2010）观察到 COX mRNA 似乎比其他 mRNA 对 LSFC 成纤维细胞中减少的 LRPPRC 含量更敏感。

▼ 群体遗传学
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在魁北克省 Saguenay-Lac-Saint-Jean 地区的法裔加拿大人口中，De Braekeleer（1991）估计出生时细胞色素 c 氧化酶缺乏症的患病率为 2,473 分之一，携带频率为 28 分之一。

莫林等人（1993）估计 1979 年至 1990 年间细胞色素 c 氧化酶缺乏症的发生率为 2,063 名活产婴儿中的 1 名，SLSJ 地区居民的携带率为 23 分之一。54 名专性携带者的谱系重建确定了他们共有的 26 个祖先。其中 22 人是 17 世纪的欧洲人，这表明 COX 缺陷基因是由早期定居者引入法裔加拿大人的。

▼ 历史
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已认识到细胞色素 c 氧化酶缺乏症的两种临床形式（DiMauro 等人，1990 年）：一种以明显虚弱为主的“肌肉”形式，以及一种表现为 Leigh 病（一种脑干、小脑的神经退行性疾病）的“非肌肉”形式，和基底神经节，具有对称的、界限清楚的坏死、神经胶质增生和血管增生区域（van Erven 等，1987）。Leigh 病也可由其他先天性能量代谢错误引起，例如丙酮酸脱氢酶缺乏症（ 266150 ）、复合物 I 缺乏症（ 252010 ） 和复合物 V 的线粒体 DNA 基因突变（ 516060 ）。