肉碱-酰基肉碱转位酶缺乏症

肉碱-酰基肉碱转位酶缺乏症（CACTD） 是由染色体 3p21 上SLC25A20（ 613698 ） 基因的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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肉碱-酰基肉碱转位酶缺乏症是一种罕见的长链脂肪酸氧化常染色体隐性代谢紊乱。代谢后果包括禁食条件下的低酮性低血糖症、高氨血症、肌酸激酶和转氨酶升高、二羧酸尿症、游离肉碱含量极低和酰基肉碱异常，长链酰基肉碱显着升高。临床特征包括神经系统异常、心肌病和心律失常、骨骼肌损伤和肝功能障碍。大多数患者在新生儿期出现症状，病情进展迅速，死亡率高。然而，已经报道了在较晚年龄具有较轻表型的表现（Rubio-Gozalbo 等人的总结，2004 年）。

▼ 临床特点
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在 36 小时大时出现癫痫、呼吸暂停和心动过缓的新生男婴中，Stanley 等人（1992）发现肉碱 - 酰基肉碱转位酶（CACT）的缺陷，该酶将脂肪酰基肉碱转移到线粒体中以换取游离肉碱。这次袭击显然是由禁食引起的。他有反复的室性早搏、室性心动过速和低血压。随后，在并发疾病期间禁食引发了几次昏迷，这对静脉注射葡萄糖有反应。在 30 个月大时，孩子出现了全身骨骼肌无力。心电图显示轻度心室肥厚，超声心动图显示射血分数降低。他在 37 个月大时因虚弱加重、肝肿大和肝功能下降而去世。父母是非血缘和健康的。一个哥哥在 4 天大的时候死了，2 天后突然，潘德等人（1993）描述了一名男性的 CACT 缺乏症，伴有严重的低酮性低血糖症、高氨血症和耳室传导阻滞，其直系表亲父母健康，8 天时死亡。通过使用肉碱乙酰化试验发现成纤维细胞中 CACT 完全缺乏。

布里维特等人（1994）通过在培养的成纤维细胞中进行互补分析，确定了长链脂肪酸（LCFA） 氧化受损患者的 CACT 缺乏症。从标记的棕榈酸酯中恢复氚化水的释放被用作互补的标准。“案例”包括早产的异卵双胞胎，都受到影响。在出生后的第二天，他们都表现出与高氨血症相关的神经功能恶化，但没有出现低血糖。在 2 个月时，在引入正常饮食和夜间禁食后的几天内，两者都表现出急性失代偿。恶化与低血糖、高氨血症、大量二羧酸尿症和低肉毒碱血症有关。从临床来看，两个孩子都有心内传导缺陷、肝肿大、肝功能不全。尽管给予支持，

Niezen-Koning 等（1995）描述了一个受影响的孩子，他是第一个孩子可能受影响的家庭中的第二个出生，在产后 24 小时死于心肺功能不全。患者在产后 36 小时出现突发心肺功能不全、极度低血糖（检测不到葡萄糖）、高钾和高氨血症。开始用肉碱和低脂饮食补充中链甘油三酯进行治疗。患者逐渐出现小头畸形，肝脏和心脏逐渐增大。患者在 24 个月大时死亡。尸检显示肥厚性心脏肥大，肝脏和横纹肌纤维中储存脂肪。成纤维细胞中的 CACT 活性非常低。

布里维特等人（1996）报道了一个 2 个月大的男孩突然死亡，他是健康的、无关父母的第五个孩子。家族史高度提示存在 LCFA 氧化缺陷：2 名同胞分别在出生后 24 小时和 48 小时死亡。布里维特等人（1996）在婴儿死亡 3 年后通过串联质谱法评估了第五个孩子的 Guthrie 卡血斑中的酰基肉碱谱，发现长链酰基肉碱物质的积累。该发现表明 CACT 或肉碱棕榈酰转移酶（CPT） II 缺乏症（见255110）。在来自父母和 2 个健康同胞的淋巴细胞和成纤维细胞中测定了 CACT 活性。结果表明 CACT 缺陷的携带者状态。父母和 2 名健康同胞的 CPT II 活性正常，证实了 CACT 缺乏症的诊断。

奥尔平等人（1997）发现了 6 份先前关于 CACT 缺乏症的报告，所有这些报告都显示出严重的表型，酶活性非常低或无法检测到，β-氧化通量非常低。尽管有 1 名儿童在早期医疗干预下存活了 3 年，但所有这些患者的结局都是致命的，其中大多数发生在新生儿期。另一方面，奥尔平等人（1997）描述了一个 15 个月大的巴基斯坦儿童的案例，他是表亲父母的后代，他在长期阵挛性惊厥后入院治疗。血浆葡萄糖非常低，他的尿液不含酮。他的病情在静脉注射葡萄糖后迅速改善。他被置于高碳水化合物、低脂肪饮食，频繁喂食和补充左旋肉碱，并建议他禁食时间不应超过 6 小时。2岁时，他的生长发育正常。通过超声检查，他的心脏功能自始至终保持正常。在 6% 的对照中测量了 CACT 活性，淋巴细胞和成纤维细胞中的平均残留 β-氧化活性为 16%。残留的酶活性可能是造成轻度表型的原因。

莫里斯等人（1998）报告了一个近亲巴基斯坦家庭的肉碱 - 酰基肉碱转位酶缺乏症。第五个孩子在 3 个月大时死亡。第六个孩子在两天大时死亡。这个孩子的尸检显示心肌、肝脏和肾小管的脂肪变性。尿液有机酸分析显示乳酸、二羧酸和羟基二羧酸升高，不含酮。第七个孩子被选择性地收入新生儿病房，每3小时母乳喂养一次，并通过鼻胃管给予补充配方。3岁时，孩子身体和发育正常，超声心动图正常，但三角肌肌电图轻度异常。酶测定显示大约 5% CACT 活性。作者将温和的过程归因于残留的酶活性，

福岛等人（2013）报告了 2 名死于 CACT 缺乏症的无关日本婴儿。一名在 2 天时出现呼吸功能下降、反复呼吸暂停、肌张力减退、易怒、少尿、低血糖、肝功能障碍和隐源性横纹肌溶解症。足底血斑显示出异常的酰基肉碱谱，与 CACT 缺乏症一致。患者在 2 岁零 9 个月时死于类似雷耶的症状。另一个孩子在出生后第 2 天出现紫绀和虚弱，心脏骤停；第二天他就死了。死后血斑卡中酰基肉碱的串联质谱分析显示 C14、C16 和 C18 酰基肉碱增加。

评论

Pande 和 Murthy（1994）以及Rubio-Gozalbo 等人（2004）提供了对 CACT 缺陷的评论。

▼ 遗传
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Stanley 等人报告的家庭中 2 名可能受影响的同胞的发生（1992）和Pande 等人报告的案例中的父母血缘关系（1993）支持常染色体隐性遗传。

▼ 临床管理
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Al Aqeel 等人（1999）描述了他们认为的第十二例 CACT 缺乏症，并强调这种疾病是可以治疗的。患者有新生儿呼吸暂停发作、眼球震颤和高氨血症。治疗包括使用永久性原位 Tenckof 导管进行腹膜透析、高热量、低蛋白质、低长链脂肪酸、中链甘油三酯油的肠内喂养和频繁喂养。

古丰等人（2021）描述了 18 名长链脂肪酸氧化障碍患者对三庚酸甘油酯治疗的临床反应，其中 5 名患有 VLCAD 缺乏症（ 201475 ），5 名患有 LCHAD 缺乏症（ 609016 ），3 名患有 CACT 缺乏症，3 名患有 CPT II 缺乏症（600649 ），以及 2 个 MTP 缺乏症（ 609015））。治疗时间平均为 22 个月，范围为 9 至 228 个月。12 名儿科患者中有 10 名和 6 名成人患者中有 4 名报告疲劳和虚弱减轻。12 名儿科患者中有 8 名和 6 名成人患者中有 3 名肌痛强度降低。12 名儿科患者中的 8 名和 6 名成人患者中的 3 名横纹肌溶解的发作减少。在开始使用三庚酸甘油酯前一年发生严重低血糖事件的 3 名患者中，没有人在开始治疗后一年发生这些事件。平均而言，急诊住院次数和急诊家庭护理天数也减少了。在这个病例系列中，所有 3 名以新生儿出现的 CACT 缺陷患者均存活，报告时年龄最大的为 12 ，

▼ 分子遗传学
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通过对 CACT 缺陷婴儿的 CACT cDNA 直接测序，Huizing 等人（1997）鉴定了纯合胞嘧啶核苷酸插入（ 613698.0001 ）。插入导致移码和开放解读码组的延伸，具有 23 个新密码子。

Iacobazzi 等人在近亲结婚后患有 CACT 缺陷的儿童中（2004）确定了 SLC25A20 基因（Q238R; 613698.0007 ） 中gln238 到 arg 突变的纯合性。父母双方都是该突变的杂合子。患者出生后不久就出现心肌病和心律失常，并伴有严重的非酮症性低血糖症。使用以中链甘油三酯形式提供大部分脂肪以及补充肉碱的配方进行治疗，可降低长链酰基肉碱的浓度，并逆转心脏症状和低血糖症。

Iacobazzi 等（2004）发现来自意大利、西班牙和北美的 6 名 CACT 缺陷患者之间存在显着的临床异质性。其中 5 名患者在新生儿期发病，而其余患者是一名因临床怀疑脂肪酸氧化缺陷而死亡的婴儿的弟弟妹妹，自出生以来一直接受治疗，4.5 岁时无临床症状。SLC25A20 基因的序列分析确定了 5 个新突变和 3 个先前报告的突变。临床、生化和分子数据的综合分析未能表明表型和基因型之间的相关性。

在 2 名与 CACTD 无关的日本婴儿中，Fukushima 等人（2013）鉴定了 CACT 基因中的复合杂合突变（ 613698.0006 , 613698.0008 - 613698.0009 ）。

▼ 历史
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脂肪酸的线粒体氧化是长期禁食期间以及运动期间骨骼肌和心肌的主要能量来源。该途径中的 10 个遗传缺陷，由Stanley 等人绘制（1992） , 已在婴儿和儿童中发现，包括 LCAD 缺乏症（见 VLCAD, 201475 ）、MCAD 缺乏症（ 201450 ）、质膜肉碱转运蛋白缺乏症（ 212140 ）、肉碱棕榈酰转移酶 I（CPT I） 缺乏症（ 25511） ）、CPT II 缺陷（ 255110 ） 和 SCAD 缺陷（ 201470））。有这些缺陷的患者在饥饿一段时间后出现昏迷并出现酮症低下，即他们的血清酮浓度低。他们也可能患有心肌病和肌肉无力。Kelly 和 Strauss（1994）讨论了由于先天性脂肪酸氧化错误引起的心肌病，并绘制了脂肪酸的 β-氧化途径和导致心肌病的特定缺陷。