CAPOS综合征

小脑性共济失调、反射消失、pes cavus、视神经萎缩和感音神经性听力损失（CAPOS） 是由染色体 19q13 上ATP1A3 基因（ 182350 ）的杂合突变引起的。

ATP1A3 基因中的杂合突变还可引起其他 2 种具有某些临床特征的神经系统疾病：肌张力障碍 12（DYT12；128235）和儿童交替性偏瘫 2（AHC2；614820）。

▼ 说明
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小脑性共济失调、反射消失、pes cavus、视神经萎缩和感音神经性听力损失（CAPOS） 是一种常染色体显性遗传神经系统疾病，其特征是儿童早期反复发作与发热性疾病相关的急性共济失调性脑病。这些急性发作往往会随着时间的推移而减少，但神经系统后遗症是永久性的和进行性的，导致步态和肢体共济失调和反射消失。由于儿童时期开始的视神经萎缩和感音神经性听力损失，受影响的个体也会出现进行性视力障碍。更多可变特征包括异常眼球运动、pes cavus 和吞咽困难（Demos 等人的总结，2014 年）。

▼ 临床特点
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尼古拉德斯等人（1996）报道了一个母亲和一个儿子和女儿的病例，他们患有复发性早发性小脑共济失调，伴有进行性视神经萎缩和感音神经性耳聋。这 3 名患者有反射消失（没有周围神经病变）和 pes cavus 畸形，并表现出不同程度的严重程度。广泛的神经系统检查是正常的。男性先证者在 16 个月大时出现 1 天非特异性发热病史，随后出现全身性肌张力减退和小脑共济失调。此事件在接下来的几天内得到解决，他在发病后 3 周内完全康复。在 2 岁时，他经历了类似的发热性疾病，伴有嗜睡和嗜睡，持续了一周。此后他进行了复发和缓解过程。到 6 岁时，他的步态出现明显的共济失调，并出现小脑共济失调的其他迹象，并出现进行性视神经萎缩和感音神经性耳聋。先证者先前健康的姐姐在 9 个月大时患有非特异性发热性疾病，伴有明显的肌张力减退、眼球震颤、共济失调、反射消失和足底屈肌反应。她在 3 天内完全康复，但仍有持续的水平眼球震颤、轻度、全身性张力减退、反射消失和早期视神经萎缩。她对低频声音的听觉反应显着提高。女儿和儿子的头颅 MRI 均正常。母亲，31 ，有轻度小脑共济失调、深腱反射消失、pes cavus、重度感音神经性耳聋、水平性眼球震颤和双侧视神经萎缩。尼古拉德斯等人（1996）指出 2 位母亲同胞（兄弟姐妹）未受影响，祖父母在神经系统检查中正常。演示等（2014）报道了Nicolaides 等人报道的CAPOS家庭的随访（1996）。受影响的个体年龄分别为 22、20 和 49 ，没有进一步的急性发作，但所有症状都显示出缓慢进展。由于平衡能力差、视力差和听力损失，他们有不同程度的行走困难。认知不受影响，脑成像正常。

演示等（2014）报告了 2 个以前未报告的欧洲血统白人家庭患有这种疾病。在 1 个家庭中，一名男子和他的 3 个孩子受到影响。所有人都在婴儿期或幼儿期出现急性发作性共济失调性脑病和/或由发热性疾病引发的虚弱。这些发作后恢复不佳，存在各种挥之不去的神经系统异常，包括构音障碍、吞咽困难、辨位障碍、眼球运动异常、眼球震颤以及躯干和步态共济失调。然而，永久性神经系统后遗症的严重程度各不相同。最终所有人都出现了视神经萎缩和感音神经性听力损失，导致这位 43 岁的父亲失明和重度耳聋。只有 1 名具有最严重表型的患者在 10 岁时出现轻度认知功能障碍。一位母亲和她的两个孩子在第二个家庭中受到影响。他们在出生后头几年出现与发热性疾病相关的反复急性神经功能损害发作。特征包括虚弱、共济失调以及听力和视力逐渐下降。这两个孩子在童年后期表现出自闭症行为的迹象。所有研究的患者的脑成像均正常。在来自3个家庭的10个人中，只有1名患者在32岁时发展为颈肌张力障碍。

罗斯维奇等人（2014）报道了一个德国男孩，其父母无关，其表型与 CAPOS 一致。在正常的早期发育之后，他在 20 个月大时出现与发热性疾病相关的神经功能障碍。他有斜视、失语症、肌张力减退和右臂无力。显着的共济失调以及手臂麻痹和肌张力障碍在发作后持续存在。随后的几次发热发作伴随着运动功能恶化和快速恢复，但有一些残留的缺陷。他在 6 岁后没有进一步发作。12 岁时的检查显示构音障碍、姿势不稳、运动迟缓、共济失调、肌张力减退、肌张力障碍、反射消失、视力受损伴部分视神经萎缩，以及需要助听器的中度听力障碍。罗斯维奇等人（2014） 注意到该患者中 CAPOS 和 AHC2 的表型重叠。

巴莱斯特里尼等人（2020）评估了 110 名 ATP1A3 相关疾病患者的心脏表型，其中 98 名患有 AHC2，9 名患有 DYT12，3 名患有 CAPOS；之前报告了 22 名 AHC2 患者，而所有 DYT12 和 CAPOS 患者都是新报告的。58 名患者报告癫痫发作，21 名癫痫持续状态，60 名自主神经功能障碍。晕厥是唯一报告的与心功能相关的症状，3 名患者出现。1 例 CAPOS 患者出现静息心电图异常。接受检测的 2 名 CAPOS 患者的 Holter 监测未见异常。AHC2、DYT12 或 CAPOS 患者之间 12 导联心电图异常的发生率没有差异。

▼ 临床管理
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巴莱斯特里尼等人（2020）建议所有患有 ATP1A3 相关疾病 DYT12、AHC2 和 CAPOS 的个体进行基线心电图、心脏超声和动态心电图监测。他们进一步建议对所有患者进行年度 12 导联心电图检查，并根据患者症状根据需要进行额外研究（例如动态心电图监测）。

▼ 遗传
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Nicolaides 等人报道的 CAPOS 在家庭中的遗传模式（1996）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在来自 3 个不相关的 CAPOS 家族的 10 名患者中，包括Nicolaides 等人报道的原始家族（1996） , Demos 等（2014）在 ATP1A3 基因（E818K; 182350.0014 ） 中发现了相同的杂合错义突变。该突变是通过对 2 个家族的全外显子组测序发现的。该突变被证明是在受影响最古老的 1 个家族中从头发生的，但单倍型分析不能排除其他 2 个家族之间存在远距离关系的可能性。没有进行 E818K 变体的功能研究，但Demos 等人（2014）假设了功能增益效应。

在一个患有 CAPOS 的德国男孩中，Rosewich 等人（2014）在 ATP1A3 基因中发现了一个 de novo 杂合 E818K 突变。没有进行功能研究。